Balanceakt Thyreostatika

In einer großen Kohortenstudie in Korea wurden 1120 Schwangere mit Thiamazol-Einnahme und 9930 mit Propylthiouracil-Einnahme eingeschlossen. Unter Propylthiouracil stiegen pro 1000 Lebendgeburten die Fälle der angeborenen Fehlbildungen auf 8,81 (95% KI: 3,92 bis 13,70) und unter Thiamazol auf 17,05 Fälle (95% KI: 1,94 bis 32,15) an. In der Thiamazol-Gruppe war eine hohe kumulative Dosis (> 495 mg) während des ersten Trimesters mit einem erhöhten Risiko für eine Fehlbildung verbunden, verglichen mit einer niedrigen (1 bis 126 mg), adjustierte Odds Ratio: 1,87 (95% KI: 1,06 bis 3,30) [7, 8]. Laut Embryotox scheint Propylthiouracil zu keinem charakteristischen Fehlbildungs­muster zu führen und erhöhte in der Mehrzahl der Studien auch nicht das Gesamtfehlbildungsrisiko. Allerdings kamen zwei Verschreibungsstudien aus Korea und Dänemark zum gegenteiligen Ergebnis, denn die Therapie im ersten Trimenon führte rechnerisch ebenfalls zu einer leichten Risikoerhöhung (Odds Ratio 1,16 (95%-KI: 1,07 bis 1,25) [1, 9]. Ein womöglich leicht erhöhtes Fehl­bildungsrisiko kann somit nicht mit völliger Sicherheit ausgeschlossen werden [2]. Obgleich die Datenlage insgesamt noch unzureichend ist, empfehlen Leitlinien daher nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung im ersten Trimester die Umstellung auf Propylthiouracil. Dies geschieht im Idealfall bereits vor der Konzeption, um eine ausreichende Kontrolle der Schilddrüsenfunktion in der sensiblen Phase zu Beginn der Schwangerschaft zu gewährleisten. Erkauft wird die Sicherheit für das Ungeborene jedoch mit einer erhöhten Lebertoxizität für die Mutter. Denn schwerwiegende unerwünschte Wirkungen treten unter Propylthiouracil häufiger auf. Das führt auch zu der Empfehlung in der aktuellen Leitlinie der European Thyroid Association aus 2018, nach der vollendeten 16. Schwangerschafts­woche eine Umstellung auf Thiamazol oder Carbimazol zu erwägen [3].

So viel zur Theorie, aber wie sieht die Praxis aus? Wie häufig und von welchen Facharztgruppen Thyreostatika verordnet werden und wie viele Schwangerschaften unter Therapie eintreten, untersuchte nun ein Pharmakovigilanzprojekt und publizierte die Ergebnisse im Bulletin für Arzneimittelsicherheit des Paul-Ehrlich-Instituts im Juni 2023 [4]. Hierfür werteten die Wissenschaftler Daten der pharmakoepidemiologischen Forschungsdatenbank GePaRD aus den Jahren 2004 bis 2020 aus. Sie umfasst Informationen von rund 25 Millionen Versicherten aus vier gesetzlichen Krankenkassen.

Jährlich wurde im Durchschnitt 7774 Mädchen beziehungsweise Frauen im gebärfähigen Alter mindestens ein Thyreostatikum (Thiamazol, Carbim­azol, Propylthiouracil) verordnet. Als gebärfähig galten 13- bis 49-jährige Frauen. Insgesamt nahm die Verordnungsprävalenz mit steigendem Alter zu – analog zum epidemiologischen Anstieg der Erkrankungshäufigkeit.

In der Längsschnittanalyse erhielten tatsächlich mit 47% bzw. 48% sehr viele Frauen Carbimazol oder Thiamazol als Erstverordnung, während nur 5% der Neunutzerinnen auf Propylthiouracil eingestellt wurden. Die meisten Verordnungen erhielten Patienten von Allgemeinmedizinern und Internisten. Die Mehrheit der Frauen (87%) nahmen nur ein Thyreostatikum ein, bei 12% konnte ein Wechsel auf ein zweites Thyreostatikum beobachtet werden. Nur 1% der Patientinnen nahm über die Zeit drei verschiedene Wirkstoffe ein.

Insgesamt sank die Zahl der Verschreibungen von Thyreostatika an gebärfähige Frauen: Während 2004 die altersstandardisierte Verordnungsprävalenz von Thyreostatika bei Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter noch bei 2,71 pro 1000 lag, ging sie 2020 auf 1,84 pro 1000 zurück. Der Rückgang geht hauptsächlich auf sinkende Verordnungszahlen von Carbimazol (-46%) und Thiamazol (-21%) zurück, während die Verordnungen von Propylthiouracil im Beobachtungszeitraum auf einem niedrigen Niveau stabil blieben.

Interessanterweise unterscheiden sich die Trends je nach Altersgruppierung (s. Abb.). So halbierte sich die Verordnungsprävalenz bei den Frauen in der Altersklasse 46 bis 49 Jahre zwischen 2004 und 2020 fast (-49%). Bei den 41- bis 45-Jährigen gingen die Verschreibungen um 38% zurück, in der Altersklasse zwischen 26 bis 40 Jahren sanken sie um 26 bis 28% und bei den 21- bis 25-Jährigen nur 15%. Ein Anstieg war hingegen um 29 bis 39% in der jüngsten Altersgruppe bei Frauen zwischen 13 und 20 Jahren zu beobachten.

Während des Beobachtungszeitraums traten 13.586 Schwangerschaften bei 9723 Frauen auf. Dass die Therapie im Vorfeld beendet werden konnte, stellt den Idealzustand dar. Bei niedrigen Dosierungen wird ein Auslassversuch zu Beginn der Schwangerschaft unter Umständen sogar explizit empfohlen. Denn eine leichte Hyperthyreose sei für Schwangere wie Feten in der Regel besser tolerabel als eine leichte Hypothyreose [3, 5]. Glücklicherweise verliefen zwei Drittel der Schwangerschaften ohne Anwendung von Thyreostatika. Bei 16% trat die Schwangerschaft während der Behandlung mit einem Thyreostatikum ein, bei 17% wurde sie während der Schwangerschaft begonnen. Wenn Schwangere bereits beim Eintritt der Schwangerschaft Carbimazol oder Thiamazol eingenommen haben, wurde es bei jeder Dritten (32%) im ersten Trimester erneut verordnet. Umgestellt auf Propylthiouracil wurden 16% der Schwangeren, wobei dieser Anteil im Verlauf der Studie anstieg. 55% der Frauen, die mit Eintritt der Schwangerschaft Propylthiouracil einnahmen, hatten bereits im Vorfeld von Carbim­azol oder Thiamazol gewechselt. Die Autoren deuten die Daten als Hinweis dafür, dass Ärzte die relevanten Leitlinien berücksichtigen. Ärzte sollen kontinuierlich überprüfen, ob Frauen während der thyreostatischen Therapie sichere Verhütungsmaß­nahmen ergreifen.

Grundsätzlich haben alle Thyreostatika gemeinsam, dass bei dem Neugeborenen eine zusätzliche Schilddrüsen­kontrolle 14 Tage nach der U2 durchgeführt werden soll. „Studien zufolge muss bei 10 bis 25% der intrauterin exponierten Neugeborenen mit einer vorübergehenden Hypothyreose gerechnet werden. Laborchemisch ist diese nicht immer schon am dritten Lebenstag nachweisbar. Sie kann bei der Vorsorgeunter­suchung U2 übersehen werden, wenn das Screening sehr früh durchgeführt wird“, so Embryotox. Seltener sei eine Hyperthyreose beim Neugeborenen möglich, etwa beim diaplazentaren Antikörper­übergang einer Morbus-Basedow-Erkrankung der Mutter [1]. Sie ist zugleich die häufigste Ursache einer Hyperthyreose. Dabei entwickeln Patienten Autoantikörper gegen den Rezeptor für das Thyroidea-stimulierende Hormon (TSH), die diesen ungeregelt aktivieren und zu den klassischen Symptomen einer Hyperthyreose führen. Die Erkrankung tritt mit und ohne sichtbaren Exophthalmus (endokrine Orbithopathie) auf.