Beratung

Schilddrüsentherapeutika

Beratungswissen zu Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen

Die Schilddrüse greift mit ihren Hormonen und ihrem Regelkreislauf in viele physiologische Prozesse ein. Die vielfältigen Symptome der Schilddrüsen-Erkrankungen begründen den hohen Leidensdruck vieler Patienten. Dies und die pharmakologischen und pharmakokinetischen Besonderheiten der Schilddrüsenhormone sowie der Thyreostatika erfordern eine intensive Beratung und Betreuung der Patienten durch Apotheker und Ärzte. | Von Hjördis Brückmann und Holger Stark 

Der Regelkreislauf der Schilddrüse und ihrer Hormone basiert auf der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse. Die Sekretion von Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) aus dem Hypothalamus führt zu einer erhöhten Sekretion von Thyreotropin (TSH) aus der Hypophyse. Weitere Stimuli der TSH-Sekretion sind unter anderem Dopamin, Serotonin, Somatostatin und Leptin. Auch die Nierenfunktion, Steroidhormone, Depressionen sowie Hungerzustände und Schlaf-Defizite können die TSH-Sekretion und deren Sensibilität gegenüber TRH-Stimulation beeinflussen. TSH bindet an seinen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf den Follikelzellen der Schilddrüse und regt die Produktion und Sekretion der Schilddrüsenhormone T3 und T4 an [1]. Die Synthese dieser Schilddrüsenhormone erfolgt aus der Aminosäure L-Tyrosin und Iodid, die in den beiden Vorstufen Monoiodtyrosin und Diiodtyrosin münden. Hierbei kann unterschieden werden zwischen der Iodination, der Anreicherung von Iod in den Follikelzellen, und der Iodisation mit der Iodradikal-Bildung und dem Einbau in die Tyrosinreste durch die Thyreoperoxidase. Durch Veretherung eines dieser Bausteine mit einem Semichinonradikal, das ebenfalls aus diesen generiert wird, kommt es zu der Bildung der Schilddrüsenhormone mit unterschiedlichem Iodierungsgrad. Die wichtigsten Hormone sind Triiodthyronin (T3), Thyroxin (T4) und Reverse-T3 (rT3) (Abb.), von denen T4 zwar in weitaus größerer Menge (ca. 90 – 95%) sekretiert wird, T3 jedoch bis zu fünfmal höhere Affinitäten zu den intrazellulären Rezeptoren zeigt. Reverse-T3 entsteht durch Deiodination von T4 und wird daher nicht direkt in der Schilddrüse gebildet. Auch T3 wird zu ca. 80% außerhalb der Schilddrüse aus T4 gebildet. Aufgrund ihrer hohen Lipophilie werden beide Hormone nach Sekretion in die Blutbahn durch Albumin und spezielle Plasmaproteine wie Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) und Transthyretin (TTR) gebunden. Die freien T3- bzw. T4-Hormone, d. h. die nicht Protein-gebundenen Fraktionen, machen mit tageszeitlichen Schwankungen weniger als 0,3 bzw. 0,05% des Gesamtanteils aus und können als fT3 bzw. fT4 separat bestimmt werden. Durch die spezifischen Transporter werden beide Hormone in die Zielzelle aufgenommen. Hier kann die Umwandlung von T4 in T3 durch die Typ-2-Deiodinase erfolgen sowie der Abbau zu rT3 durch die Deiodinase des Typs 3. Durch unter anderem Decarboxylierung, oxidative Desaminierung oder Konjugation können sie abgebaut und ausgeschieden werden. Das negative Feedback von T3 und T4 erfolgt sowohl am Hypothalamus als auch an der Hypophyse und führt zu verminderter Ausschüttung von TRH und TSH an beiden Strukturen [2].

Abb.: Biosynthese und biologische Effekte der Schilddrüsenhormone und ableitbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW).

Biologische Effekte

Die biologischen Effekte der Schilddrüsenhormone sind vielfältig. Die Hauptangriffspunkte sind Bauchspeicheldrüse, Leber, weißes und braunes Fettgewebe, Hypothalamus und die Skelettmuskulatur. T3/T4-Schilddrüsenhormone vermitteln ihre Effekte über Thyroid-Hormon-Rezeptoren (TR), die zu den nukleären Rezeptoren zählen. Diese können in zwei Unterfamilien TRα und TRβ eingeteilt werden, die wiederum je zwei Splice-Varianten haben und in unterschiedlichen Geweben vorkommen. Während TRα1 vorwiegend in Skelettmuskeln und dem Herzen zu finden ist, kommt TRβ1 in Leber, Niere und Gehirn vor. TRβ2 konnte vor allem im Hypothalamus und der Hypophyse nachgewiesen werden [2]. Bei TRα2 handelt es sich um einen nicht Hormon-bindenden Rezeptor, der in die Mechanismen des negativen Feedbacks eingreift [3]. Die Schilddrüsenhormone haben Einfluss auf die metabolische Rate vieler Zellen. Die Effekte auf den Körper hängen von dem jeweiligen Zielorgan ab und werden durch die Expression der verschiedenen Rezeptoren und metabolisierenden Enzyme gesteuert. Während in der Leber der Lipid-Haushalt und die Anfälligkeit für eine Fettleber und Übergewicht moduliert werden, haben sie in der Bauchspeicheldrüse Einfluss auf deren Entwicklung und die Funktion der β-Zellen. In den Skelettmuskeln führt eine Stimulation durch T3 zu einem vermehrten Umbau von Slow-twitch-Fasern (Typ 1, langsame, auf oxidativem Weg Energie gewinnende rote Muskelfasern) zu Fast-twitch-Fasern (Typ 2, schnelle, auf bevorzugt anaerobem Weg Energie bereitstellende weiße Muskelfasern) sowie einer Beeinflussung des Regenerationsprozesses und Energieverbrauchs. Eine Regulation des Energieverbrauchs sowie der Energiezufuhr durch Beeinflussung des Hungergefühls findet ebenfalls auf der Ebene des Hypothalamus statt. Sowohl im weißen als auch im braunen Fettgewebe werden die Proliferation und Differenzierung der Adipozyten reguliert, im braunen Fettgewebe ­zusätzlich die Thermogenese [1, 4]. Diese vielfältigen Prozesse erklären die breit gefächerten Symptome der Schilddrüsen-Erkrankungen und zeigen die Notwendigkeit der engmaschig überwachten Therapie der betroffenen Patienten (Abb.).

Erkrankungen der Schilddrüse

Die Erkrankungen der Schilddrüse äußern sich in einer veränderten Ausschüttung von Schilddrüsen-Hormonen und bzw. oder Knotenbildung. Innerhalb des Regelkreislaufs können jedoch unterschiedliche Elemente betroffen bzw. ursächlich sein, sodass die Erhebung mehrerer Parameter im Rahmen einer Diagnostik sinnvoll sein kann.

Die Hypothyreose beschreibt eine Unterversorgung des Organismus mit Schilddrüsenhormonen und ist die häufigste Schilddrüsendysfunktion. Bei der primären Form der Hypothyreose werden nicht genügend Hormone durch die Schilddrüse gebildet. Sie ist diagnostisch durch eine erhöhte Konzentration des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) gekennzeichnet. Ursachen hierfür können zum Beispiel Jodmangel-Zustände, Hashimoto-Thyreoiditis, Ord-Thyreoiditis oder eine virale subakute Thyreoiditis de Quervain sein. Auch iatrogene Faktoren wie eine Radioiod-Therapie oder Arzneistoffe wie Amiodaron, Lithium oder Thalidomid können die Entwicklung einer primären Hypothyreose begünstigen. Dagegen kann eine sekundäre Hypothyreose beispielsweise durch Hypothalamus- oder Hypophyseninsuffizienz ausgelöst werden, die eine unzureichende Stimulation der Schilddrüse zur Folge hat. Zudem gibt es weitere Formen, die in der Schwangerschaft oder frühen Kindheit auftreten können [5]. Sie ist weltweit eine häufige endokrinologische Erkrankung. Ein maßgeblicher Faktor für die Entwicklung dieser Erkrankung ist die Iodversorgung in der entsprechenden Wohnregion. Deutschland gehört zu den Ländern mit ausreichender Iod-Versorgung, in denen die Prävalenz der Hypothyreose zwischen 1 und 2% liegt und bis auf 7% ansteigt bei 85- bis 89-Jährigen [6]. Frauen sind rund fünfmal häufiger betroffen als Männer. Für die Einnahme von Schilddrüsenhormonen liegen in Deutschland lediglich Daten aus den Jahren 1984 bis 1992 vor, die einen Prozentsatz von 5,1% ergaben und somit ca. 4,1 Millionen Menschen betreffen [7]. Aufgrund der stetigen Verbesserung der diagnostischen Systeme und genauerer Messtechniken ist von einer Steigerung dieser Zahlen auszugehen.

Die Hyperthyreose kommt seltener vor, ist jedoch aufgrund der häufigen Beteiligung des Immunsystems und der schwer einstellbaren Gabe von Schilddrüsen-Blockern schwieriger zu therapieren. Beim Morbus Basedow leiden die Patienten unter anderem unter vermehrtem Schwitzen, einer erhöhten Herzfrequenz, Heißhungerattacken, Osteoporose, Fatigue, Reizbarkeit und vor allem Frauen unter Unfruchtbarkeit. Bei starker Ausprägung sind auch ein Hervortreten der Augen und eine Vergrößerung der Schilddrüse sichtbar. Er wird durch Auto-Antikörper gegen den TSH-Rezeptor an der Schilddrüse hervorgerufen, die zu einer vermehrten Stimulation und somit zu einer erhöhten Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen führen [8].

Zusätzlich können maligne und benigne Tumoren der Schilddrüse oder eines anderen Elements des Regelkreises zu hypo- und hyperthyreotischen Zuständen führen.

Hashimoto-Thyreoiditis. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine autoimmune Schilddrüsen-Entzündung, die in Gebieten mit ausreichender Jod-Versorgung die häufigste Ursache einer Hypothyreose darstellt. Es kommt zur Bildung von Anti-Peroxidase- und Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern, die initial durch Zelluntergang zu einer vermehrten Freisetzung der Hormone führt, bevor es zu einer Einschränkung bzw. einem kompletten Ausfall kommt [2]. Die Pathogenese der Erkrankung ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt, es wird von einem durch Umwelt- und genetische Faktoren beeinflussten Mechanismus ausgegangen [5].

Verfügbare Präparate und Therapien

Die verfügbaren Arzneimittel zur Therapie einer Schilddrüsenhormon-Mangel-Erkrankung enthalten die Schilddrüsenhormone Levothyroxin (T4) und Triiodthyronin (Liothyronin; T3) einzeln oder in Kombination. Zusätzlich stehen Kombinationen mit Kaliumiodid zur Verfügung. Die erhältlichen Konzentrationen für Levothyroxin bewegen sich in 12,5-µg- bzw. 25-µg-Schritten zwischen 25 µg und 200 µg. Triiodthyronin gibt es in Präparaten mit Wirkstoffanteilen zwischen 20 µg und 100 µg. Levothyroxin steht in Form von Tabletten, Pulver und Injektions- bzw. Infusionslösungen sowie Tropfen zum Einnehmen zur Verfügung [9].

Eine Schilddrüsenüberfunktion kann medikamentös behandelt werden, alternativ können die betroffenen Areale durch eine Radioiod-Therapie zerstört oder operativ entfernt werden. Anders als in den USA wird vor allem in Europa zunächst auf die medikamentöse Therapie gesetzt, um einen euthyroiden Zustand zu erreichen [10]. Propylthiouracil, Thiamazol und Carbimazol sind Thioharnstoff-basierte Thyreostatika, die als Iodisationshemmer wirken und die Thyreo­peroxidase und damit die Biosynthese der Schilddrüsenhormone hemmen [10].

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Absorption beider Schilddrüsenhormone erfolgt im Dünndarm mit einer Bioverfügbarkeit von ca. 70 – 80%. Aufgrund der speziellen Transporter-Proteine im Blut sind sie zu über 99% an Plasmaproteine gebunden und besitzen ein moderates Verteilungsvolumen von ca. 11 bis 15 l. Die Halbwertszeit der Hormone ist abhängig vom thyroiden Status des Patienten und ist im Falle einer Hypothyreose verlängert. Ebenso ist die Clearance mit 0,038 l/h bei hypothyroiden Patienten geringer als bei euthyroiden. Nach Einnahme der Schilddrüsenhormone wird nach ca. zwei bis drei Stunden die maximale Plasmakonzentration erreicht (Tab. 1) [11].

Tab. 1: Pharmakokinetische Kenngrößen der Schilddrüsenhormone [modifiziert nach 11]
Kenngröße
T3
T4
Absorptionsort
Jejunum, Ileum
Bioverfügbar-keit [%]
70 – 80 (evtl. leicht erhöht bei Hypothyreose-Patienten)
Tmax [h]
2 – 3
Verteilungs­volumen [L]
11 – 15
Plasmaprotein-Bindung [%]
T3 > 99,8%
T4 > 99,9%
Halbwertszeit [Tage]
T3: 6,2 (euthyroid)7,5 (hypothyroid)
T4: 1,0 (euthyroid) 1,4 (hypothyroid)
Clearance [L/h]
0,055 (euthyroid), 0,038 L/h (hypothyroid)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Thyreostatika sind weitaus weniger untersucht. Carbimazol zeigt mit 85% die höchste Plasmaproteinbindung, gefolgt von Propylthio­uracil (PTU) mit 82%. Thiamazol hingegen bindet minimal bis gar nicht an Plasmaproteine. Die Halbwertszeit von ­Thiamazol ist mit fünf bis sechs Stunden jedoch länger als die des Propylthiouracils mit zwei Stunden. Auch der Eliminationsweg beider Substanzen unterscheidet sich, da ­Thiamazol mit dem Urin ausgeschieden wird, Propylthio­uracil hingegen hepatisch metabolisiert wird und nur zu ca. 35% unverändert oder konjugiert renal ausgeschieden wird [12 – 14].

So war das

  • Die Hauptangriffspunkte der Schilddrüsenhormone sind Bauchspeicheldrüse, Leber, weißes und braunes Fettgewebe, Hypothalamus und die Skelettmuskulatur. Ihre biologischen Effekte sind vielfältig, das erklärt auch die vielschichtige Symptomatik von Schilddrüsenfunktionsstörungen.
  • Die Hypothyreose ist die häufigste Schilddrüsenfunktionsstörung. Zu den vielfältigen Symptomen zählen u. a. Kälteempfindlichkeit, Müdigkeit, Gewichtszunahme, verlangsamte Reflexe und depressive Verstimmungen. Hinweise liefern erhöhte TSH-Werte.
  • Eine Hypothyreose lässt sich mit Levothyroxin und/oder Liothyronin behandeln, die mit Kaliumiodid kombiniert werden können.
  • Schilddrüsenhormone sollen nüchtern, am besten 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden.
  • Die Resorption von Schilddrüsenhormonen wird u. a. durch Antazida, Orlistat, Eisensulfat und Milchprodukte vermindert.
  • Acetylsalicylsäure oder orale Antikoagulanzien sind Beispiele für Arzneistoffe, die Schilddrüsenhormone aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und so deren Wirkung steigern können.
  • Eine Schilddrüsenüberfunktion kann u. a. durch starkes Schwitzen, Heißhungerattacken, erhöhte Herzfrequenz, Osteoporose und Gewichtsabnahme gekennzeichnet sein.
  • Eine Hyperthyreose wird medikamentös mit Propylthiouracil, Thiamazol oder Carbimazol behandelt. Bei Erreichen eines euthyreoten Zustands bieten sich eine Radioiod-Therapie oder eine operative Entfernung der betroffenen Schilddrüsenareale an.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der Schilddrüsenhormone ergeben sich aus deren physiologischen Funktionen. Hierzu zählen z. B. Gewichtsverlust, Reizbarkeit und übermäßiges Schwitzen. Thyreostatika zeigen in den meisten Fällen nur leichte Nebenwirkungen. Dazu zählen Pruritus, Arthralgie und gastrointestinale Beschwerden. Hautreaktionen können z. B. durch die Gabe eines Antihistaminikums gelindert werden oder durch die Substitution eines Thyreostatikums durch ein anderes. Die schwerwiegendsten UAW sind Agranulozytose und Hepatotoxizität, die lebensbedrohlich sein können und bei ca. 0,1 – 2% der Patienten vorkommen [10].

Interaktionen

Aufgrund der vielfältigen biologischen Effekte der Schilddrüsenhormone kommt es zu Interaktionen mit einer großen Anzahl an Wirkstoffklassen. Hierbei kann zwischen wirkverstärkenden und wirkvermindernden Arzneistoffklassen unterschieden werden. Bei den wirkmindernden Substanzen handelt es sich hauptsächlich um resorptionsvermindernde Arzneistoffe wie Antazida, Orlistat oder Eisensulfat. Aber auch das Fluorchinolon Ciprofloxacin und der Estrogenrezeptor-Modulator Raloxifen behindern die Resorption der Schilddrüsenhormone. Bei den wirksteigernden Arzneistoffen handelt es sich häufig um solche, die selbst eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen und die Schilddrüsenhormone aus ihrer Bindung verdrängen. In der Apotheke häufig anzutreffende Beispiele sind Acetylsalicylsäure, orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon sowie Antikonvulsiva (Tab. 2) [15, 16].

Tab. 2: Mögliche Interaktionen von Schilddrüsenhormonpräparaten p. o. [modifiziert nach 11]
Verminderte Resorption/verminderte Wirkung
Versch. Wechselwirkungen/ meist erhöhte Wirkung
Anorg. Antazida (Al(OH)3, CaCO3)
Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Dasatinib, Erlotinib, Nilotinib etc.)
Resorptionsvermindernde Harze und Polymere
Barbiturate
Magnesiumcitrat
Carbamazepin
Eisensulfat
Phenytoin
Lanthancarbonat
Rifampicin
Didanosin
hohe Dosen Furosemid
Ciprofloxacin
hohe Dosen Acetylsalicylsäure
Orlistat
orale Antikoagulanzien
Raloxifen
Metformin
Chrom-Picolinat
Östrogen-Präparate

Beratungshinweise

Bei der Beratung eines Patienten in der Apotheke ist besonders auf den Substitutionsausschluss der Schilddrüsenhormone zu achten, der sich aus den weiten Grenzen der Bioäquivalenz der Generika ergibt. Des Weiteren ist die Einnahme direkt nach dem Aufstehen und mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück oder abends vor dem Schlafengehen zu empfehlen, da Lebensmittel wie Milchprodukte die Resorption beeinträchtigen können. Aufgrund der oben beschriebenen Interaktionen ist zudem besonders in der Selbstmedikation oder bei Neueinführung einer Medikation Rücksprache mit dem Arzt bzw. dem Patienten zu halten. Ein weiterer Faktor ist das Missbrauchspotenzial der Schilddrüsenhormone. Insbesondere Patienten mit dem Wunsch nach einer Gewichtsreduktion könnten das Medikament in zu hoher Dosis einnehmen und so ein verstärktes Auftreten von UAW erfahren. Um den Erfolg der Schilddrüsenhormon-Substitution zu garantieren, ist die Aufklärung des Patienten darüber wichtig, dass es sich um eine potenziell lebenslange Therapie handelt [15]. |

Literatur

[1] Mullur R, Liu Y-Y, Brent GA. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol. Rev. 2014;94,355–382.

[2] Mondal S, Raja K, Schweizer U, Mugesh G. Chemistry and Biology in the Biosynthesis and Action of Thyroid Hormones. Angew. Chem. Int. Ed. 2016;55,7606–7630.

[3] Guissouma H et al. TR Alpha 2 Exerts Dominant Negative Effects on Hypothalamic Trh Transcription In Vivo. PLoS One 2014;9,e95064.

[4] Cicatiello AG, Di Girolamo D, Dentice M. Metabolic effects of the intracellular regulation of thyroid hormone: Old players, new concepts. Front. Endocrinol. 2018;9,474.

[5] Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet 2017;390,1550–1562.

[6] Lazarus JH et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 2018;14,301–316.

[7] Melchert H-U, Görsch B, Thierfelder W. Gebrauch von Schilddrüsentherapeutika und Schilddrüsenhormon-Status. Publikation Robert-Koch-Institut (http://docplayer.org/46934426-Gebrauch-von-schilddruesentherapeutika-und-schilddruesenhormon-status.html; (Zugriff: 5. August 2019)

[8] Kotwal A, Stan M. Current and Future Treatments for Graves’ Disease and Graves’ Ophthalmopathy. Horm. Metab. Res. 2018;50,871–886.

[9] Schilddrüsenhormone. Available at: https://www.rote-liste.de/suche/sign/S 9/Schilddrüsenhormone (Zugriff: 31. Mai 2019)

[10] Imam SK. Hyperthyroidism. in Thyroid Disorders: Basic Science and Clinical Practice 2016;388,147–168 (Elsevier).

[11] Colucci P, Yue CS, Ducharme M, Benvenga S. A review of the pharmacokinetics of levothyroxine for the treatment of hypothyroidism. Eur. Endocrinol. 2013;9,40–47.

[12] Carbimazole – DrugBank. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00389 (Zugriff: 31. Mai 2019)

[13] Methimazole-DrugBank. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00763 (Zugriff: 31. Mai 2019)

[14] Propylthiouracil-DrugBank. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00550 (Zugriff: 31. Mai 2019)

[15] Schübel J, Voigt K, Bründel K-H, Bergmann A. DEGAM Leitlinie S2k: Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis. 06.2016 (2016) AWMF online, Reg.-Nr. 053-046.

[16] Hennessey JV, Espaillat R. Current evidence for the treatment of hypothyroidism with levothyroxine/levotriiodothyronine combination therapy versus levothyroxine monotherapy. Int. J. Clin. Pract. 2018;72, e13062.

[17] Hennessey JV. The emergence of levothyroxine as a treatment for hypothyroidism. Endocrine 2017;55,6–18.

Autoren

Hjördis Brückmann, Apothekerin; Studium der Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf; Approbation 2014; 2014 – 2019 Doktorandin am Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf im Arbeitskreis von Prof. Dr. Dr. h.c. Holger Stark, seit 2019 stellv. Leiterin der Qualitätskontrolle bei Pascoe pharmazeutische Präparate GmbH

 

Holger Stark, Apotheker und Hochschullehrer; Studium der Pharmazie an der Freien Universität Berlin, Promotion 1991, Habilitation 1999, Professuren an der Goethe Universität Frankfurt 2000 (C3) und 2007 (W3), seit 2013 an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (W3) und seit 2015 Geschäftsführender Leiter der Pharmazie. Ehrendoktorwürde der Universität Nis, Serbien. Forschungsschwerpunkte sind in der Medizinischen Chemie Neurotransmitter wie Histamin, Dopamin und Glutamat sowie Lipidsignalling in Arachidon- und Sphingolipidkaskaden. Miterfinder des ersten selektiven Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten mit Marktzulassung, Pitolisant (Wakix®), als orphan drug gegen Narkolepsie. Sowohl für seine Forschungsarbeiten als auch für seine Lehre wurde er mehrfach ausgezeichnet.
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Universitätsstr. 1, 40225 Düsseldorf

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