Pharmazie

Rote-Hand-Brief

Bei künstlichen Herzklappen: Rivaroxaban unterliegt im Vergleich mit Clopidogrel

Stuttgart - 04.10.2018, 15:15 Uhr

Auf dem Bild beginnen Ärzte eine künstliche Herzklappe zu vernähen. Patienten mit künstlichen Herzklappen sollten zur Thromboseprophylaxe kein Xarelto erhalten. Das zeigt eine abgebrochene Studie. (b / Foto: Joachim Sielski / imago)

Vorsicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen: Seit vergangenem Dienstag informiert die Firma Bayer in einem Rote-Hand-Brief über den Anstieg von Gesamtmortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignissen im Rahmen einer Phase-III-Studie. Die betroffenen Patienten hatten in der Studie Rivaroxaban im Vergleich mit einer plättchenhemmerbasierten Strategie erhalten. Eine vorläufige Analyse der Daten führte nun zum Abbruch der Studie.

GALILEO, eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische, klinische Phase-III-Studie ist abgebrochen worden. Das teilte Bayer in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM in einem Rote-Hand-Brief vom 2. Oktober 2018 mit. Schon im August 2018 hatte das unabhängige Data Safety Monitoring Board (DSMB) dem Brief zufolge die Beendigung der Studie empfohlen, „da eine vorläufige Analyse der verfügbaren Daten auf eine Unausgewogenheit zwischen den beiden Studienarmen hinsichtlich Gesamt-Mortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignissen hindeutete“. So betrugen die Häufigkeiten in der Rivaroxaban-Gruppe (826 Patienten) für Tod oder erstes thromboembolisches Ereignis 11,4 Prozent und in der Plättchenhemmer-Gruppe (818 Patienten) 8,8 Prozent. Auch die Gesamtmortalität (6,8 Prozent versus 3,3 Prozent) sowie primäre Blutungsereignisse (4,2 Prozent versus 2,4 Prozent) waren in der Rivaroxaban-Gruppe häufiger, heißt es.

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Die GALILEO-Studie sollte das klinische Outcome nach einem erfolgreichen kathetergestützten perkutanen Aortenklappenersatz (Transcatheter Aortic Valve Implantation,TAVI) bewerten. Die TAVI wird bei Patienten durchgeführt, die einen Aortenklappenersatz benötigen, aber ein hohes Risiko bei einer Standardoperation am offenen Herzen haben. Patienten, die eine TAVI bekommen, hätten zudem klinische Risikofaktoren, die mit der Grunderkrankung einer Aortenklappenstenose zusammenhängen.

Die Studienbedingungen: Vergleich mit Clopidogrel

Die Patienten erhielten in der Xarelto^®-Gruppe nach einer TAVI täglich 10 mg Rivaroxaban plus 75 bis 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) über die ersten 90 Tage und anschließend 10 mg Rivaroxaban pro Tag als Erhaltungstherapie, während die Plättchenhemmergruppe täglich 75 mg Clopidogrel plus 75 bis 100 mg ASS die ersten 90 Tage mit nachfolgender ASS-Monotherapie einnahm.

Rivaroxaban „ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.“ (Quelle: Fachinfo)

Clopidogrel „ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIaKomplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt.“ (Quelle: Fachinfo)

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Kombination aus Gesamt-Mortalität, Schlaganfall, systemischen Embolien, Herzinfarkt, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und symptomatischer Klappenthrombose festgelegt. Der primäre Sicherheitsendpunkt ist die Kombination aus lebensbedrohlichen oder zu Behinderung führenden und schweren Blutungsereignissen. Patienten mit Vorhofflimmern zum Zeitpunkt der Randomisierung waren von der Studie ausgeschlossen.

Kein Rivaroxaban für Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban ist nicht zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, inklusive TAVI (perkutanen Aortenklappenersatz, Transcatheter Aortic Valve Implantation), zugelassen und sollte den vorläufigen Studien-Ergebnissen zufolge bei diesen Patienten laut Rote-Hand-Brief auch nicht angewendet werden. Bei Patienten nach einer TAVI, die Rivaroxaban erhalten, sollte die Behandlung beendet werden und eine Umstellung auf eine Standardtherapie erfolgen.

Zulassungsbehörden bewerten Folgen für die Zulassung

Die nun vorliegenden Ergebnisse seien vorläufig und basierten auf einer unvollständigen Datenbasis. Sobald die endgültigen Studiendaten vorliegen, sollen diese von den Zulassungsbehörden bewertet werden – auch dahingehend, ob es Folgen für die zugelassenen Anwendungsgebiete von Rivaroxaban geben wird.

Im öffentlichen europäischen Studienregister wurde die Studie anscheinend erst am 17. August 2018 eingetragen und wird weiterhin als aktiv angezeigt. Im US-amerikanischen Pendant, der Datenbank ClinicalTrials.gov, wurde die Studie zum ersten Mal am 22. September 2015 veröffentlicht und am 24. September 2018 aktualisiert. Ihr Status wird auch dort noch als aktiv angezeigt. Als Startdatum der Studie wird der 16. Dezember 2015 angegeben. Das Ende der Studie war für den 22. Oktober 2018 geplant.

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Indikationsvielfalt der Gerinnungshemmer

Die Indikationsvielfalt bei Gerinnungshemmern ist groß und birgt auch Verwechslungsgefahr. Erst im August erweiterte Xarelto^® sein Indikationsspektrum in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) auf die vorbeugende Behandlung Erwachsener mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK).

Xarelto-Indikationen laut Rote-Hand-Brief

Xarelto^® 2,5 mg: zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin; ist bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern zugelassen.
Xarelto^® 2,5 mg: zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS); ist zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse zugelassen.
Xarelto^® 10 mg : ist zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen zugelassen.
Xarelto^®15 mg und 20 mg: sind zugelassen zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese.
Xarelto^® 10 mg, 15 mg und 20 mg: sind zugelassen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.