Vielversprechende Ergebnisse durch CEPT-Hemmung

CEPT-Inhibitoren (CEPT = Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein) erhöhen den HDL- und senken den LDL-Anteil des Gesamtcholesterins und sind unter dem Aspekt ihres Wirkmechanismus ideale Pharmaka zur Therapie der Dyslipidämie. Doch wie sehen Studienlandschaft und klinische Erfahrungen aus? Die Studien mit dem ersten Vertreter dieser neuen Wirkstoffgruppe, Torcetrapib (Pfizer), wurden abgebrochen, da unter der Therapie Blutdruck, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität der Patienten anstiegen. Die derzeit vorliegenden Daten zu einem weiteren Vertreter, Anacetrapib (Merck), sind vielversprechend. Erste Studien bestätigten Wirksamkeit und Sicherheit und die Ergebnisse der jüngst auf dem Jahreskongress der American Heart Association in Chicago vorgestellten und im New England Journal of Medicine veröffentlichten DEFINE-Studie (Determinig the Efficacy and Tolerability of CEPT Inhibition with Anacetrapib) übertrafen alle Erwartungen.

Phase-III-Studie mit Anacetrapib

An der randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Studie nahmen 1623 Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren teil, die an einer koronaren Herzkrankheit litten oder ein hohes kardiales Risiko aufwiesen. Aufgrund einer Statin-Einnahme lag ihr LDL-Cholesterol zwischen 50 und 100 mg/dl und entsprach damit den von Leitlinien vorgegebenen Zielwerten. Die Probanden wurden zwei Gruppen zugeteilt und erhielten während 18 Wochen zusätzlich zur Statintherapie entweder täglich ein Placebo (Placebo-Gruppe) oder täglich 100 mg Anacetrapib (Verum-Gruppe). Der primäre Studienendpunkt umfasste die Veränderung des LDL-Cholesterols nach 24 Wochen sowie Sicherheit der Therapie und unerwünschte Wirkungen nach 76 Wochen. Sekundäre Studienendpunkte ermittelten die Veränderung des HDL-Cholesterols nach 24 Wochen sowie weitere Parameter des Lipidstoffwechsels. Ferner wurden prospektiv kardiovaskuläre Ereignisse und die Mortalität erfasst.

LDL minus 40%; HDL plus 138%

Nach 24 Wochen waren die LDL-Cholesterinwerte in der Verum-Gruppe von 81 mg/dl auf 45 mg/dl gesunken. Die Abnahme in der Placebo-Gruppe war marginal und lag bei minus 5 mg/dl (von 82 mg/dl auf 77 mg/dl). Im Vergleich zur Placebo-Therapie wurde unter der Verum-Gabe eine Senkung des LDL-Wertes um rund 40% erzielt. Zusätzlich stiegen in der Verum-Gruppe die HDL-Cholesterolwerte von 41 mg/dl auf 101 mg/dl. Im Vergleich mit der nur geringfügigen Erhöhung in der Placebo-Gruppe (von 40 mg/dl auf 46 mg/dl) bedeutet dies eine Steigerung um 138%. Diese günstigen Lipidwerte bestanden auch noch in der 76. Woche (weitere Ergebnisse siehe Tabelle).

Daten zur Sicherheit

Im Hinblick auf die unerwünschten Wirkungen von Torcetrapib wurden die Daten zur Sicherheit von Anacetrapib besonders beleuchtet. Unerwünschte Wirkungen jeglicher Art traten bei 11,4% der Probanden der Verum-Gruppe und bei 10,7% der Teilnehmer der Placebo-Gruppe auf. Ernste Nebenwirkungen wurden bei 0,2% der Verum-Gruppe und bei 0,5% der Placebo-Gruppe beobachtet. Es zeigten sich keine relevanten Veränderungen des Blutdrucks, des Aldosteron-Spiegels oder des Elektrolythaushaltes. Die Therapie mit Anacetrapib war weder mit Myalgien noch mit erhöhten Leberenzymen assoziiert. Unter Anacetrapib traten weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf als unter der Placebo-Therapie (2% vs. 2,6%; p = 0,40). Ferner bestand unter der Anacetrapib-Gabe ein Trend zu weniger Eingriffen zur Revaskularisierung. Eine prädiktive Analyse zeigt, das Anacetrapib mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit (94%) nicht mit der unter Torcetrapib beobachteten Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse behaftet ist.

Weitere Studie in Planung

Die DEFINE-Studie zeigt eine beeindruckende Veränderung der Lipidparameter unter Anacetrapib. Allerdings fehlt noch der klinische Beweis, ob das unter Anacetrapib entstandene HDL über dieselben atheroprotektiven Eigenschaften verfügt wie das physiologisch gebildete. Ferner ist noch unklar, wie sich eine zu starke Senkung des LDL-Wertes auswirkt. Auch umfasst die Studie zu wenig Probanden, um definitive Aussagen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie machen zu können. Daher soll der klinische Nutzen im Hinblick auf Herzinfarkt, Schlaganfall und Mortalität in einer weiteren vierjährigen Studie mit 30.000 Probanden (REVEAL; durchgeführt von einer Forschungsgruppe in Oxford, unterstützt von Merck) untersucht werden.

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2011, Nr. 17, S. 42