Arzneimittel und Therapie

Neuer Therapieansatz bei Dyslipidämie

Kombination aus CETP-Inhibitor Evacetrapib plus Statin

Die Kombination aus dem CETP-Inhibitor Evacetrapib und einem Statin führte in einer Phase-II-Studie zu einer beeindruckenden Verbesserung des Lipidprofils. Das HDL-Cholesterol konnte nahezu verdoppelt und das LDL-Cholesterol deutlich reduziert werden. Ob sich diese Veränderungen auch in einem klinischen Benefit niederschlagen, müssen weitere Studien zeigen.
Foto SPLAgentur Focus
lDl- und HDl-Cholesterol (links) sind die Haupttransportproteine vonCholesterin im Blut. Cholesterol (rosafarbene Kügelchen) wird als Ester transportiert, umgeben von einer Phospholipidschicht (gelb). Evacetrapib ist ein neuer, potenter CETP-Inhibitor, dessen Wirksamkeit und Sicherheit als Monotherapie und in Kombination mit Statinen untersucht wurde. Durch eine Hemmung des Cholesteryl-Ester-Transfer-Proteins erhofft man sich einen stärkeren Anstie von HDL-Cholesterol und somit einen besseren kardiovaskulären Schutz.

In jüngster Zeit wird einer neuen Wirkstoffgruppe zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen vermehrt Aufmerksamkeit geschenkt. Es handelt sich um CETP-Inhibitoren (CETP: Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein), die die HDL-Fraktion des Gesamtcholesterins erhöhen und teilweise auch die LDL-Werte senken. Die Studienergebnisse mit dem ersten Vertreter dieser neuen Wirkstoffgruppe, Torcetrapib, waren enttäuschend, da unter der Therapie zwar der HDL-Wert erhöht wurde, aber auch Blutdruck und Mortalität der Patienten angestiegen waren. Weitere Untersuchungen mit den CETP-Inhibitoren Anacetrapib und Darcetrapib zeigten vielversprechende Ergebnisse. Tierversuche, die auf eine zusätzliche anti-atherosklerotische Wirkung hindeuten, erhöhen das Interesse an weiteren Vertretern dieser Wirkstoffgruppe. Dies vor allem, da bislang keine potenten Medikamente zur Erhöhung des HDL-Cholesterols zur Verfügung stehen. Statine senken das LDL-Cholesterol, Fibrate und Niacin erhöhen das HDL-Cholesterol nur mäßig. Durch eine Hemmung des Cholesteryl-Ester-Transfer-Proteins erhofft man sich einen stärkeren Anstieg von HDL-Cholesterol und somit einen besseren kardiovaskulären Schutz.

Evacetrapib – ein neuer CETP-Inhibitor

Evacetrapib ist ein neuer, potenter CETP-Inhibitor, dessen Wirksamkeit und Sicherheit als Monotherapie und in Kombination mit Statinen untersucht wurde. An der zwischen April 2010 und Januar 2011 durchgeführten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie nahmen 398 Patienten mit erhöhtem LDL- oder einem erniedrigten HDL-Cholesterol teil (durchschnittliche Ausgangswerte für LDL-Cholesterol 144 mg/dl, für HDL-Cholesterol 55 mg/dl). Sie wurden unterschiedlichen Gruppen zugeordnet und erhielten zwölf Wochen lang eine der folgenden Therapien:

  • Monotherapie mit Evacetrapib in den Dosierungen 30 mg/d, 100 mg/d oder 500 mg/d

  • Monotherapie mit einem Statin (Simvastatin 40 mg/d; Atorvastatin 20 mg/d; Rosuvastatin 10 mg/d)

  • Kombinationstherapie Evacetrapib plus Statin (Simvastatin 40 mg/d plus Evacetrapib 100 mg/d; Atorvastatin 20 mg/d plus Evacetrapib 100 mg/d; Rosuvastatin 10 mg/d plus Evacetrapib 100 mg/d).

  • Placebo.

Der primäre Studienendpunkt umfasste die prozentualen Veränderungen bei den HDL- und LDL-Cholesterol-Werten nach zwölf Wochen.


CETP-Inhibitoren


HDL-Cholesterin ist für den Rücktransport von Cholesterin aus den Zellen und Gefäßen in die Leber zuständig (reverse cholesterol transport). Das überschüssige Cholesterin wird jedoch von den HD-Lipoproteinen nicht vollständig an die Leber zurückgegeben. Ein Teil gelangt über den LDL-Rezeptor der Hepatozyten wieder in den Cholesterin-Pool des Körpers, ein anderer Teil wird an die VLD- und LD-Lipoproteine zurückgegeben. Hierbei spielt das Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein (CETP) eine wichtige Rolle. CETP ist ein Plasma-Glykoprotein, das den Transfer von Cholesterylestern von HDL-Cholesterin zu Apolipoprotein-B-enthaltenden Lipoproteinen erleichtert. Das heißt, wird die Bildung oder Aktivität von CETP unterdrückt, wird die Rückgabe von Cholesterin von den HD-Lipoproteinen an die VLD- und LD-Lipoproteine verhindert und dadurch das HDL-Cholesterin erhöht. Auf diesem Hintergrund basiert die Entwicklung von CETP-Inhibitoren.

Derzeit werden drei CETP-Inhibitoren in klinischen Studien untersucht:

  • Anacetrapib (Merck)
  • Darcetrapib (Roche)
  • Evacetrapib (Lilly)

Die Entwicklung von Torcetrapib (Pfizer) wurde 2006 gestoppt, da unter der Therapie Blutdruck, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität der Patienten anstiegen waren.

Beeindruckende Verbesserung des Lipidprofils

Die Auswertung der Daten führte zu folgenden Ergebnissen:

  • Die Monotherapie mit Evacetrapib ergab im Vergleich zur Placebo-Gabe eine dosisabhängige Anhebung des HDL-Wertes zwischen 54% und 129% und eine dosisabhängige Reduktion des LDL-Wertes zwischen 14% und 36%.

  • Die Kombination aus Evacetrapib (100 mg/d) und einem Statin führte im Vergleich zu der Statin-Monotherapie zu einem Anstieg des HDL-Wertes zwischen 78,5% und 88,5% und zu einer Abnahme des LDL-Cholesterols zwischen 11% und 14%.

  • Vergleicht man die Ergebnisse einer Evacetrapib-Monotherapie mit den Resultaten der Kombinationstherapie (Statin plus Evacetrapib), so führt die Kombination zu einer statistisch signifikant größeren Reduktion des LDL-Wertes (49% vs. 24%), aber zu keinem statistisch signifikanten größeren Anstieg des HDL-Wertes (87% vs. 91%).

  • Während der zwölfwöchigen Therapie traten keine nennenswerten Nebenwirkungen auf. Weder wurde ein Anstieg des Bluthochdrucks noch eine Veränderung des Mineralocorticoid- oder Glucocorticoid-Stoffwechsels beobachtet.

Das Resümee der Studienautoren: Die hier präsentierten Ergebnisse sind vielversprechend. In einem nächsten Schritt sollte nun in klinischen Outcome-Studien untersucht werden, ob sich das verbesserte Lipidprofil auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlägt.


Quelle

Nicholls S., et al.: Effects of the CETP inhibitor Evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. JAMA 306, 2099 – 2109 (2011).

Cannon C.: High-density lipoprotein cholesterol as the holy grail. JAMA 306, 2153 – 2155 (2011).


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr



DAZ 2012, Nr. 12, S. 47

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