Valsartan, Irbesartan und Losartan – Rückrufe wegen Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol

In die „Nachwehen“ der Nitrosamin-Krise kommt wieder Bewegung. Nachdem in dem Raucherentwöhnungsmittel Champix^® mit dem Wirkstoff Vareniclin die neue Verunreinigung N-Nitrosovareniclin gefunden wurde, ist nun auch in diversen Sartanen eine neue Verunreinigung aufgetaucht. 

Vergangenen Donnerstag hatten zunächst Ratiopharm und AbZ eine Charge „Losartan-ratiopharm^® comp. 100 mg/25 mg, 98 Filmtabletten“ sowie mehrere Chargen von „Losartan comp. AbZ 100 mg/25 mg, 98 Filmtabletten“ zurückgerufen. In beiden Fällen hieß es „aufgrund von Verunreinigungen im Wirkstoff“ erfolge „vorsorglich“ ein Rückruf. Weil die Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic bereits am 1. Juli „Spuren einer neuen Fremdsubstanz“ und eine „intensivierte Überwachung der Sartan-Arzneimittel“ bekannt gegeben hatte, lag die Frage nahe, ob eben diese Substanz – Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol (AZBT) – Teil der „Verunreinigungen im Wirkstoff“ ist. Die Pressestelle des Unternehmens Teva, zu dem sowohl Ratiopharm als auch AbZ gehören, verwies jedoch an die Behörden: Die breiten angeordneten Untersuchungen zu Sartanen im Rahmen der Nitrosamin-Krise – die im Sommer 2018 mit Valsartan ihren Anfang nahm – hätten „im Falle von Losartan produktionsbedingte Verunreinigungen festgestellt“, im laufenden Verfahren könne man aber auch in Abstimmung mit den Behörden derzeit keine weiteren Auskünfte geben, hieß es.

Heute folgten über die AMK schließlich Rückrufe der Firma Elpen (Mitvertreiber des Zulassungsinhabers Elpen Pharmaceutical Co. Inc, Griechenland ) zu valsartanhaltigen Arzneimitteln, und heute äußerte sich auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf Anfrage der DAZ zum Thema: Es wurde bestätigt, dass „im Zuge der Maßnahmen zur Risikobewertung eine neue Verunreinigung in sartanhaltigen Arzneimitteln entdeckt“ wurde, bei der es sich um (5-(4'-(Azidomethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-tetrazol) handelt. Diese Azido-Verunreinigung könne „nach derzeitigem Kenntnisstand“ bei der Herstellung der Wirkstoffe Valsartan, Irbesartan und Losartan gebildet werden. Ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt oder der behandelnden Ärztin sollten Patient:innen entsprechende Arzneimittel nun aber nicht absetzen, die neue Substanz sei weniger bedenklich als Nitrosamin-Verunreinigungen:

In Anbetracht der bereits erfolgten Chargenrückrufe scheinen dennoch Grenzwerte überschritten worden zu sein. Das EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) habe nun alle CEP-Inhaber (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) von Sartanen gebeten, eine Risikobewertung bezüglich der Bildung einer Azido-Verunreinigung durchzuführen. Die Untersuchungen liefen aber noch, so das BfArM. 

Wie die Schweizer Arzneimittelbehörde Swissmedic am 1. Juli berichtete, haben pharmazeutische Unternehmen und Swissmedic schon im Oktober 2020 in Irbesartan-Wirkstoffchargen Spuren von Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol (AZBT) festgestellt, im November 2020 folgten bereits Rückrufe. 

Swissmedic stellt außerdem klar: „Bei dieser Verunreinigung handelt es sich nicht um ein Nitrosamin.“ Eine Folge der Nitrosamin-Krise ist ihre Entdeckung dennoch.

Laut Swissmedic kann sich AZBT aufgrund eines Augsangsstoffes bilden – genauer ein Azid, das zum Aufbau des Tetrazolrings in den Sartanen benötigt wird. Erst neue Erkenntnisse hätten dazu geführt, dass AZBT als mutagen eingestuft werden muss. In einem Schreiben der CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) vom April 2021 an die Zulassungsinhaber ist von einer Azidoverunreinigung in Irbesartan und von zwei voneinander unabhängigen bakteriellen Mutagenitätstest die Rede, in denen es zu einem positiven Ergebnis kam. Dort heißt es außerdem: 

Auch in Großbritannien gab es bereits entsprechende Rückrufe. Bleibt abzuwarten, ob weitere Rückrufe oder gar neue Verunreinigungen folgen werden.