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DAZ aktuell

Das Valsartan-CEP

Ein Blick hinter die Kulissen der Wirkstoff-Kontrolle

China und Indien sind heute die Top-Player im internationalen Handel mit Arzneimittelwirkstoffen (API). Viele Pharmaunternehmen und damit auch die Patienten sind von den Importen aus diesen Ländern abhängig. Längst haben die Politiker und Behörden in der EU erkannt, dass es wirksame Kontroll­mechanismen geben muss, um sicherzustellen, dass auch Wirkstoffe aus Drittstaaten europäischen Standards entsprechen. Welche Instrumente werden hierfür eingesetzt? Wie sind die Verantwortlichkeiten zwischen dem Wirkstoffhersteller und dem Inverkehrbringer eines Fertigarzneimittels bzw. den Behörden aufgeteilt? Dieser Beitrag liefert einen kleinen Überblick über das Kontrollsystem für Wirkstoffe, mit Schwerpunk auf dem „CEP“, das derzeit im Zusammenhang mit dem Valsartan-Fall in aller Munde ist. | Von Helga Blasius

Der Beleg der pharmazeutischen Qualität eines Wirkstoffs (zulassungstechnisch: Drug Substance) ist ein wesentlicher Bestandteil des Zulassungsdossiers. Die gängige Vorstellung ist wahrscheinlich, dass der pharmazeutische Unternehmer als Verantwortlicher für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels auch selbst für den Beleg der Wirkstoffqualität sorgen muss. Das trifft im Prinzip auch zu. Die Frage ist nur, wer die erforderlichen Unterlagen erstellt und für das Zulassungsdossier beisteuert. Hierfür gibt es fol­gende Möglichkeiten:

Zum einen kann der Antragsteller diese komplett selbst erzeugen und bei der Behörde vorlegen. Da aber die Pharmaunternehmen ihre Wirkstoffe heute meistens von anderen Herstellern beziehen, verfügen sie nicht per se über die Informationen, die für das Zulassungsverfahren gefordert werden. Vor allem für solche Fälle stehen als alternative Optionen das sogenannte „Active Substance Master File“ (ASMF) oder das „Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia“ (CEP) zur Verfügung. Das CEP sollte nicht mit anderen Dokumenten verwechselt werden, die bei der Qualitätssicherung von Wirkstoffen ebenfalls ein Rolle spielen (siehe Kasten).

Nicht verwechseln

CEP: Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia

Belegt, dass eine Monographie des Europäischen Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Wirkstoffs angemessen zu prüfen.

ASMF: Active Substance Master File

Wirkstoff-Stammdokumentation, die vom Hersteller eines Wirkstoffs erstellt und bei der Zulassungsbehörde hinterlegt und von dieser geprüft wird. Pharmaunternehmen, die den Wirkstoff des Herstellers verwenden, können sich im Zulassungsverfahren darauf beziehen.

GMP-Zertifikat

Dient zum Beleg einer GMP-konformen Herstellung.

„Written confirmation“

Basiert auf der EU-Fälschungsrichtlinie, seit dem 2. Juli 2013 erforderlich, schriftliche Bestätigung für Wirkstoffimporte aus Drittstaaten, dass diese nach Standards der guten Herstellungspraxis hergestellt worden sind, die den von der Europäischen Union festgelegten GMP-Standards zumindest gleichwertig sind. Für Importe aus „GMP-äquivalenten“ Drittstaaten auf einer speziellen Liste ist keine „Written confirmation“ nötig (bisher: Schweiz, Israel, Australien, Brasilien, Japan und USA).

Das Active Substance Master File

Um die Eigentumsrechte der Wirkstoffhersteller zu schützen, wurde auf europäischer Ebene im Jahr 1993 das Active-Substance-Master-File(ASMF)-Verfahren eingeführt (früher: European Drug Master File (EDMF) oder Drug Master File (DMF) procedure, deutsch: Wirkstoff-Stammdokumentation). Ein ASMF ersetzt die Wirkstoffdokumentation im Zulassungsdossier und besteht in der Regel aus einem offenen Teil (AP, applicant’s part), der auch dem Inverkehrbringer zugänglich ist, und einem vertraulichen Teil (RP, restricted part), den der Wirkstoffhersteller direkt bei der Arzneimittelbehörde einreicht. Im offenen Teil werden wesentliche Details zur Analyse und Qualitätskontrolle dokumentiert, die der Abnehmer des Wirkstoffs braucht, damit er seine Verpflichtungen als Inhaber der Arzneimittelzulassung erfüllen kann. Im vertraulichen Teil sind unter anderem die genauen Synthesewege des Arzneistoffes oder die Prozess­entwicklung zur Herstellung zu finden, worin häufig schützenswertes Know-How steckt. Die Arzneimittelbehörde prüft beide Teile des Dokumentes. Ein Pharmahersteller kann sich dann in seinem Zulassungsantrag für den eingesetzten Wirkstoff direkt auf ein vorhandenes und genehmigtes ASMF beziehen, nachdem der Wirkstoffhersteller ihn dazu autorisiert hat.

Das Certificate of Suitability (CEP)

Die zweite, häufig genutzte Alternative für Wirkstoffe, die im Europäischen Arzneibuch monographiert sind, ist das Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP). Das CEP-Verfahren wurde 1994 zunächst für die Kontrolle der chemischen Reinheit von pharmazeutischen Wirkstoffen eingerichtet (Chemical CEP) und später auf Verunreinigungen mit der Übertragbaren Spongiformen Enzephalopathie (TSE CEP) sowie pflanzliche Ausgangsstoffe und Zubereitungen (Herbal CEP) ausgeweitet. CEPs werden vom European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) in Straßburg erteilt, das auch für das Europäische Arzneibuch zuständig ist. Mit einem CEP wird bescheinigt, dass ein Wirkstoff durch die vorliegende Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausreichend kontrolliert wird.

Für die Beantragung eines CEPs müssen (i.d.R.) Wirkstoffhersteller beim EDQM eine komplette Wirkstoffdokumentation in Anlehnung an die international harmonisierten formalen Vorgaben für das Zulassungsdossier (CTD) inklusive einer detaillierten Beschreibung des Herstellungsprozesses und des Verunreinigungsprofils einreichen (CEP-Dossier). Um die „Suitability“ der EuAB-Methoden zu gewährleisten, müssen alle bei der Herstellung potenziell auftretenden Verunreinigungen durch die in der Monographie beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden können. Trifft dies nicht zu, so muss der Antragsteller eigene analytische Methoden hinzufügen, die dann dem CEP angehängt werden. Pharmaunternehmen, die von ihrem Wirkstoffhersteller ein CEP zur Verfügung gestellt bekommen, können dann wie bei einem ASMF in ihrem Wirkstoffdossier darauf Bezug nehmen, womit der Prüfrahmen für den Wirkstoff abgesteckt ist. In das CEP-Dossier selbst erhalten sie keinen Einblick. CEPs werden von der Europäischen Union und allen Unterzeichnerstaaten der Europäischen Arzneibuchkonvention sowie einer Reihe weiterer Länder (z. B. Australien, Kanada, Neuseeland, Saudi Arabien, Südafrika, Taiwan) anerkannt. Die Arzneimittelbehörden dieser Länder stützen sich also bei der Erteilung der Zulassung auf das CEP. Erteilte CEPs können auf der Homepage des EDQM (www.edqm.eu/) in der „certification database“ recherchiert werden.

Rahmenbedingungen des CEP-Verfahrens

Das CEP-Verfahren wird beim EDQM von einem Steering Committee unter Beteiligung von drei technischen Beiräten (Technical Advisory Boards, TABs) gemanagt. Die eigent­liche Bewertung der CEP-Anträge ruht auf den Schultern eines Netzwerks von ca. 100 Fachleuten aus den Mitgliedstaaten mit beruflicher Erfahrung in der Beurteilung von Zulassungs- oder CEP-Anträgen. Sie kommen entweder aus nationalen Zulassungsbehörden oder stehen diesen beratend zur Seite sowie aus Amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien (OMCLs) oder auch aus dem Certification Department (DCEP) des EDQM. Die Assessoren werden nach objektivierbaren Kriterien für einen Zeitraum von drei Jahren ernannt (wiederholbar). Die Liste der Assessoren aus 25 Ländern ist über die Webseite des EDQM öffentlich zugänglich.

Änderungen und Verlängerungen von CEPs

Erstmalig erteilte CEPs sind nicht unbegrenzt gültig. Sie müssen nach fünf Jahren einmalig verlängert werden. Unabhängig davon können jederzeit Änderungen notwendig werden, und zwar entweder, wenn die zugrunde liegende Arzneibuch-Monographie revidiert wird, oder wenn der Wirkstoffhersteller selbst Änderungen vornehmen will. In diesem Fall muss er diese dem EDQM mitteilen und begründen. Wird ein CEP aktualisiert, so muss der Wirkstoffhersteller seine Abnehmer bzw. CEP-Nutzer informieren und ihnen eine Kopie des revidierten CEPs zusenden, damit diese ihre Prüfvorschriften aktualisieren und die Änderung in die Praxis umsetzen können.

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe und Dr. Helmut Buschmann haben kürzlich einen vermutlich geänderten Syntheseweg des chinesischen Herstellers von Valsartan aufgedeckt (siehe DAZ 2018, Nr. 29, S. 22 ff.), der zu der Verunreinigung mit NDMA führen kann, und vermuten, dass dieser seit geraumer Zeit eingesetzt wird. Hiernach hätte auch die Analytik angepasst werden müssen, so ihre Schlussfolgerung. Die Autorin dieses Beitrags hat beim EDQM nachgefragt, ob die vermutete Änderung von dort überprüft und genehmigt worden sei. In seiner Antwort bestätigt das EDQM, dass der CEP-Inhaber Zhejiang Huahai eine Änderung des Synthesewegs eingereicht habe. Die erst kürzlich entdeckte Verunreinigung sei im CEP-Dossier nicht angegeben gewesen (weil sie unerwartet war) und auch bei den Qualitätskontrollen nicht gefunden worden. Die Bildung der Verunreinigung sei an bestimmte Reaktionsbedingungen gebunden, und sie sei weder erwartet worden noch habe sie mit den analytischen Methoden, die für die Prüfung der Substanz vorgesehen waren, detektiert werden können. Das EDQM sei sich deshalb eines möglichen Risikos nicht bewusst gewesen.

Inspektionsprogramm und Maßnahmen bei Non-Compliance

Neben dieser präventiven Kontrolle der Qualität von Wirkstoffen über das CEP hat das EDQM im Jahr 1999 ein Inspektionsprogramm für Produktionsstätten von CEP-Inhabern initiiert, das heute in das 2008 gegründete weltweite „International API Inspection Programme“ eingebunden ist. Die zu inspizierenden Betriebe werden nach Vorschlägen der nationalen Arzneimittelbehörden priorisiert. Der Umfang der Überwachung erstreckt sich sowohl auf die Einhaltung der im CEP gemachten Angaben als auch auf die Compliance mit der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel (GMP). In diesem Rahmen werden jedes Jahr rund 40 Vor-Ort-Inspektionen durchgeführt, und zwar entsprechend den Schwerpunkten der Wirkstoffherstellung hauptsächlich in Asien. Erfolgreich überstandene Überwachungsmaßnahmen werden mit einem GMP-Zertifikat und einer Bestätigung der CEP-Compliance belohnt, schwere/kritische Mängel im Gegenzug mit einem Non-Compliance-Report. Individuelle Informationen zur Gültigkeit bzw. zum Widerruf oder Aussetzen der Gültigkeit von Zertifikaten finden sich in der EudraGMDP database beziehungsweise auf der Homepage des EDQM in der „certification database“ oder unter „Actions on CEPs“.

Daten und Fakten zu CEPs

Seit 1994 7000 CEP-Anträge für mehr als 1000 verschiedene Substanzen

Bestand von rund 4900 gültigen CEPs.

1200 Hersteller aus 50 verschiedenen Ländern, davon 303 in Europa, 251 in Indien und 234 in China (März 2017).

In 2017:

  • Eingang von 291 neuen CEP-Anträgen beim EDQM, außerdem rund 1800 Anträge auf Änderungen,
  • Erteilung von 306 neuen und 1505 aktualisierten Zertifikaten
  • vor-Ort-Inspektion von 44 Produktionsstätten, davon 25 in Indien und 16 in China
  • 20 CEPs wegen Non-Compliance ausgesetzt und 5 widerrufen

Quelle: EDQM Annual Report 2017, Poukens-Renwart 2017

Testungen auch im Bestandsmarkt

Neben dem Inspektionsprogramm beschäftigt sich auch das Europäische Netzwerk der Amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien (General European OMCL Network, GEON) mit der Marktüberwachung bei Wirkstoffen, die über ein europäisches Verfahren (zentral, dezentral, Anerkennungsverfahren) zugelassen wurden. Im Moment werden im Rahmen des regelmäßigen Arbeitsprogramms pro Jahr etwa 700 Arzneimittel auf ihre Qualität hin überprüft und die Ergebnisse in einer Datenbank abgelegt, die allerdings nicht öffentlich zugänglich ist. Im Jahr 2017 waren auch diverse generische Blutdruckmittel mit Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Valsartan, Telmisartan und Perindopril in das Programm einbezogen. Wie die Autorin dieses Beitrags beim EDQM in Erfahrung gebracht hat, wurden dabei 37 Valsartan-haltige Präparate getestet. Dabei hat es laut Auskunft des EDQM keine nicht-spezifikationskonformen Befunde gegeben. Die Proben wurden allerdings auf Basis der in den Zulassungs­dossiers vorhandenen Spezifikationen geprüft, die keine Testung auf NDMA vorsahen.

Verantwortung des Pharmaherstellers bei ­Nutzung eines CEP

Nach Darlegung der weitreichenden Pflichten der Wirkstoffhersteller und des EDQM hinsichtlich der CEPs könnte der Eindruck entstehen, der Antragsteller/Zulassungsinhaber sei damit hinsichtlich der Verantwortung für die Wirkstoffqualität weitgehend „aus dem Schneider“. Ganz so einfach ist es nicht. Zunächst ist er selbst dafür verantwortlich, die Gültigkeit des CEP auf der Internetseite des EDQM zu überprüfen und, soweit notwendig, korrektive Maßnahmen einzuleiten. Analysenzertifikate des Wirkstoffherstellers sind zwar ein wichtiger Bestandteil der Qualitätsdokumentation, ersetzen aber nicht die Wareneingangskontrollen beim Arzneimittelhersteller, die hier im Falle von Valsartan ebenfalls auf der Basis des CEPs bzw. der EuAB-Monographie durchgeführt werden. Ergibt sich nun beim API-Hersteller eine Änderung im Syntheseweg, so wird der Zulassungsinhaber hiervon nicht zwangsläufig in Kenntnis gesetzt, weil der Syntheseweg ihm nicht offengelegt wird. Was er aber erfahren muss, ist, ob und wie sich dadurch der Prüf­umfang ändert. Erfährt er nicht von einer Synthese-bedingten, etwaigen neuen Verunreinigung, so kann er diese in aller Regel nicht finden.

Widerruft das EDQM ein CEP (withdrawal) oder setzt es befristet außer Kraft (suspension), so muss der Zulassungsinhaber eigenverantwortlich die notwendigen Schritte einleiten, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff des betrof­fenen Herstellers nicht mehr verwendet wird, und für die im Handel befindlichen Präparate ggf. Maßnahmen zur Risikoabwehr einleiten.

Wie geht es weiter?

Die Gültigkeit CEPs (CEP 2010-072) von Zhejiang Huahai Pharmaceutical für Valsartan wurde am 9. Juli 2018 ausgesetzt. Am letzten Freitag hat das EDQM auf seiner Webseite weitere Informationen zum Umgang mit dem Verunreinigungsrisiko eingestellt. Als Teil des pan-europäischen Alert-Systems arbeite man eng mit der EMA und den nationalen Behörden zusammen, um die möglichen Auswirkungen des Falls besser zu verstehen und den Umfang des Problems abschätzen zu können, heißt es dort. Der Hersteller sei aufgefordert worden, Maßnahmen zu ergreifen, um die Verunreinigung bei zukünftigen Chargen zu entfernen oder auf ein akzeptables Niveau zu senken. Außerdem sollen Fertigungsdaten anderer Hersteller von Valsartan und anderer strukturell verwandter Wirkstoffe daraufhin überprüft werden, ob ein ähnlicher Syntheseweg genutzt wird und ob die Wirkstoffe NDMA-frei sind. Weiterhin wird eine Gruppe von amtlichen Arzneimittel-Kontrolllaboratorien aus EU-Mitgliedstaaten Proben von auf dem europäischen Markt befind­lichen Wirkstoffen und Arzneimitteln auf NDMA testen.

Fazit

Durch Konzepte wie das CEP wird der internationale Handel mit pharmazeutischen Wirkstoffen erheblich vereinfacht. Das ist ausdrücklich so gewollt. Wegen des teilweise weit verbreiteten Einsatzes eines CEP können Fälle von Non-Compliance jedoch erhebliche Strahlwirkungen auf die Arzneimittelsicherheit haben. Bei dem Konzept müssen sich die pharmazeutischen Unternehmer in gewissem Umfang „blind“ auf das Know-How und die Sorgfaltspflicht des Wirkstoffherstellers und auf die eingehende Prüfung des CEP-Wirkstoffdossiers durch das EDQM verlassen. Dort muss wiederum eine ausreichende Expertise bereitgestellt werden, um das „Massengeschäft“ in der gebotenen Prüftiefe bewältigen zu können. Angesichts laufender Fortentwicklungen bei industriellen Herstellungsverfahren und einer zunehmenden Spezialisierung bei den Experten ist das eine große Herausforderung. |

Literatur

Note for Guidance Summary of Requirements for Active Substances in the Quality part of the dossier” (CHMP/QWP/297/97 Rev 1 corr & EMEA/CVMP/1069/02).

Guideline on Active Substance Master File Procedure (CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr *)

Resolution AP-CSP (07) 1 on the ‚Certification of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (Revised Version)‘ (Adopted by the Public Health Committee (CD-P-SP) on 21/02/2007)

Code of Practice for the Certification Procedure PA/PH/CEP (02) 4

Content of the Dossier for Chemical Purity and Microbiological Quality (PA/PH/CEP 04 1 5R, September 2015)

Management of applications for new CEPs and applications for revision/renewal of CEPs (PA/PH/CEP (13) 110 1R, January 2017)

Guideline ‚How to read a CEP‘ (PA/PH/CEP (15) 31, April 2018)

Poukens-Renwart P. General Presentation on the Role and Place of the Certification Procedure in the European Regulatory System. www.edqm.eu/sites/default/files/presentation-pheur-training-ppr_general_presentation_on_cep-may2018.pdf

EDQM Annual Report 2017. www.edqm.eu/sites/default/files/annual-report-edqm-2017.pdf

Report on the International Active Pharmaceutical Ingredient Inspection Programme 2011-2016. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2018/04/WC500247387.pdf

Autorin

Dr. Helga Blasius ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Japanisch, Koreanisch) und regelmäßige Autorin der DAZ.

2 Kommentare

Möglicherweise prüft das EDQM ...

von Kritiker am 08.08.2018 um 18:56 Uhr

... primär formal.

Bei einem mitdenkenden Chemiker hätten IMO die Alarmglocken läuten müssen.

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Das Valsartan-CEP

von Michael Nieswandt am 07.08.2018 um 12:55 Uhr

Im Klartext sagt der Artikel doch, man kann sich auf das CEP-Verfahren nicht verlassen. Wenn seitens des EDQM die Verunreinigung von Valsartan mit NDMA als weder "erwartbar " noch mit den vorgesehenen Mehoden "detektierbar" angesehen wird, so frage ich mich:
- Handelt es sich um eine Schutzbehauptung?
- Oder ist das bisherige Analyseverfahren unzureichend? Wer trägt hierfür die Verantwortung?
-Und wer kontrolliert eigentlich das EDQM?

Ich wünsche mir als Patient, dass diese und andere Fragen zur Verantwortung des Valsartan-Skandals geklärt werden und der Gesetzgeber entsprechend reagiert.

NI

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