Nicht nur Sartane: Antidiabetikum mit NDMA verunreinigt

Bereits am 5. Juli 2018 war gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG das Risikobewertungsverfahren von valsartanhaltigen Arzneimitteln – durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) – von der Europäischen Kommission eingeleitet worden. Diese Untersuchung war die Folge der weltweiten Valsartan-Rückrufe im Sommer 2018. Grund für die Rückrufe war die Kontamination mit einem wahrscheinlich krebserregenden Nitrosamin (NDMA, N-Nitrosodimethylamin). Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung von Valsartan zusätzlich auf Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan ausgedehnt. Diesen fünf Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gemeinsam ist ihre Tetrazolring-Struktur, deren Synthese zur Bildung von Nitrosaminen führen kann. Andere Sartane (wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan), die diese Ringstruktur nicht besitzen, wurden in die europäische Überprüfung nicht einbezogen. In den USA wurden aber auch für Sartane ohne Tetrazolring Nitrosamin-Grenzwerte festgesetzt. Man konnte also schon damals mutmaßen, dass (neben Sartanen) weitere Wirkstoffe auch ohne Tetrazolring verunreinigt sein könnten. Das waren jedoch zunächst reine Mutmaßungen. 

Klar war dennoch schon früher, dass neben dem Syntheseweg auch Rohstoffe für die Sartan-Synthese – wie Lösemittel und Katalysatoren – Ursache von Nitrosaminverunreinigungen sein könnten, vor allem wenn jene wiederverwendet werden. In einem Brief  forderte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Hersteller daher auf, sicherzustellen, dass ihre Rohstoffe frei von Nitrosaminen sind. Unter den Begriff „Rohstoff“ fallen laut FDA auch Zwischenprodukte, die im weiteren Prozess nicht gereinigt werden. 

Nun hat sich die EMA mit neuen Informationen an die Öffentlichkeit gewandt.

Ein CEP (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) – das im Fall Valsartan vor allem zu Beginn im Sommer 2018 in aller Munde war – belegt, dass eine Monographie des Europäischen Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Wirkstoffs angemessen zu prüfen. CEPs werden vom „European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare“ (EDQM) in Straßburg erteilt, das auch für das Europäische Arzneibuch zuständig ist. Mit einem CEP wird also bescheinigt, dass ein Wirkstoff durch die vorliegende Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausreichend kontrolliert wird. Welche Hersteller seit wann über solche CEP-Zertifikate für welche Wirkstoffe verfügen, lässt sich in einer Datenbank des EDQM online einsehen.

Während eine Suche nach dem Wirkstoff Valsartan verrät, dass zahlreichen Herstellern das CEP für die Valsartan-Herstellung entzogen wurde, verrät die Suche nach Pioglitazon, dass noch alle erteilten CEPs gültig sind. Der von der NDMA-Verunreinigung betroffene Hersteller Hetero Labs Limited erhielt sein CEP für Pioglitazon (als Hydrochlorid) im September 2018 – also nach dem Bekanntwerden des Falls Valsartan. Außerdem scheint es noch einen zweiten Prozess der Firma zu geben, für den das CEP erst am 5. April 2019 erteilt wurde.

Was außerdem ins Auge fällt: Neben Hetero Labs tauchen zwei weitere aus dem Fall Valsartan bekannte Namen auf – nämlich Zhejiang Huahai Pharmaceuical (ZHP), der Wirkstoffhersteller aus China, der im Zentrum des Falls Valsartan steht und Mylan Laboratories Limited, das Unternehmen stammt wie Hetero Labs aus Hyderabad, Indien. ZHP verfügt seit 2015 über ein gültiges CEP für den oben genannten zweiten Prozess, Mylan seit September 2018 für Pioglitazon (als Hydrochlorid). Weitere Verunreinigungen sind aber bislang nicht bekannt.

Die Behandlung des Typ-2-Diabetes mit den als PPAR-gamma-Agonisten wirkenden Glitazonen ist bzw. war aber nicht nur bei Pioglitazon bezüglich der Nebenwirkungen problematisch: Lebertoxizität bei Troglitazon, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Rosiglitazon. Warum es wohl bei den Glitazonen immer wieder zu Überraschungen kommt? PPAR-Agonisten (peroxisome proliferator activated receptor) können eine Vielzahl von Genen entweder aktivieren oder in ihrer Aktivität hemmen. Man wisse aber meist nicht, welche biologischen Effekte die Zielproteine der Gene haben, heißt es in einem alten DAZ-Artikel.

Nun drängt sich aber leider auch die Frage auf, ob potenziell enthaltenes NDMA das (Blasen)-Krebsrisiko (zusätzlich) erhöhen könnte. DAZ.online schrieb dazu im Juli 2018: „Die Toxizität und Kanzerogenität von N-Nitrosaminen ist laut BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung) in zahlreichen Monographien umfassend dokumentiert. Ein besonderes Merkmal dieser krebserzeugenden Stoffe sei die eingeschränkte Organspezifität ihrer Wirkung, die von verschiedenen Faktoren beeinflusst wird.“ Bevorzugte Zielorgane von NDMA, NDEA und NDBA seien Leber, oberer Gastrointestinaltrakt, Respirationstrakt, Niere und Harnblase. 

Was auch immer der neue NDMA-Fund in Pioglitazon bedeuten mag: Noch gilt weiterhin, sowohl bei Sartanen als auch anderen eventuell betroffenen Wirkstoffen, dass Arzneimittel nicht ohne Alternative einfach abgesetzt werden dürfen – weil das gesundheitliche Risiko des Absetzens schwerer wiegen dürfte, als das Risiko, das durch die möglichen Verunreinigungen (in niedriger Konzentration) entsteht.