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Pharmakotherapie bei demenziellen Erkrankungen

Die pharmakologische Therapie aller demenziellen Syndrome ist symptomatisch und zielt auf eine allgemeine Verbesserung der Alltagskompetenz. Die tragende Rolle spielen die ChE-Inhibitoren, unterstützt von dem Neuroprotektivum Memantin. Die Komorbiditäten erfordern oft eine umfangreiche Pharmakotherapie, die besonders auf die zerebralen Funktionsein-schränkungen Rücksicht nehmen muss. So gilt es beispielsweise, Neuropharmaka mit einem anticholinergen Nebenwirkungspotenzial zu vermeiden.

Die Pharmakotherapie muss einige Besonderheiten berücksichtigen. Die Wirkungen sind oft subtil und werden von den Angehörigen unterschätzt (Cave: eigenmächtiges Absetzen). Es muss unbedingt eingeschlichen werden. Das ältere und besonders das demenzielle Gehirn ist empfindlich für psychische bzw. neurovegetative Nebenwirkungen.

Einschleichen und Dosissteigerung. Man beginnt mit einem Drittel oder einem Viertel der Zieldosis, in der Regel wird die Dosis um die Initialdosis alle ein bis zwei Wochen erhöht, so dass nach vier bis sechs Wochen die Zieldosis erreicht wird. Das Rivastigmin-Pflaster wird einmal täglich appliziert, nach vier Wochen wird die Dosis verdoppelt (von 4,6 mg/d auf 9,5 mg/d).

Demenz-spezifische Pharmakotherapie

Bei der Therapie der unterschiedlichen Demenzformen müssen die Pathogenese und Komorbidität berücksichtigt werden, so zum Beispiel eine Parkinson-Krankheit oder die Prävention zerebrovaskulärer Ereignisse. Außerdem unterscheiden sich die Antidementiva in ihrer Wirksamkeit, was letztlich nur die Unterschiede in der Pathologie und im Acetylcholin-Defizit widerspiegelt (Abb. 12).

Alzheimer-Demenz

Bei jedem Patienten sollte trotz der geringen Effektstärke ein Therapieversuch mit ChE-Hemmern bei leichter und mittelschwerer Demenz erfolgen. Auch bei schwerer Alzheimer-Demenz wurde bereits ein klinischer Nutzen belegt (Abb. 13). Die ChE-Hemmer unterscheiden sich nicht in ihrer Wirksamkeit. Memantin ist auch bei schwerer Alzheimer-Demenz zugelassen, aber es zeigt keinen Nutzen bei leichter Alzheimer-Demenz.

Bei 20% der Alzheimer-Demenz-Patienten wurde unter Antidementiva eine Steigerung der kognitiven Leistungen beobachtet, die aber nur ein bis zwei Jahre anhalten.

Vaskuläre Demenz

Der Nutzen von ChE-Hemmern und Memantin ist nur wenig untersucht. Für Donepezil wurden die besten Effekte dokumentiert. Bei Rivastigmin ist die Datenlage am schlechtesten.

Frontotemporale Demenz

Da bei der frontotemporalen Demenz die cholinerge Transmission relativ intakt ist, aber die Transmission für Serotonin und Dopamin vermindert ist, kann ein Therapieversuch mit SSRI sinnvoll sein.

Demenz und Parkinson

! Hier gilt: Neuroleptika sind zu vermeiden, ChE-Hemmer können psychotische Symptome abschwächen; die Parkinson-Therapie sollte wenn möglich als L-Dopa-Monotherapie durchgeführt werden. 

Lewy-Körperchen-Demenz (LKD). Wegen des ausgeprägten cholinergen Defizites können die Behandlungseffekte von ChE-Hemmern hier stärker als bei der Alzheimer-Demenz sein. Trotzdem besteht für sie hier keine Zulassung. Da Patienten außerordentlich sensibel auf Neuroleptika-induzierte Nebenwirkungen reagieren (v. a. extrapyramidal-motorische Störungen [EPS], aber auch Sedierung und anticholinerge Störungen), sollte bei neuropsychiatrischen Symptomen zuerst ein Behandlungsversuch mit ChE-Hemmern durchgeführt werden. Sind Neuroleptika indiziert, dann Quetiapin oder Clozapin, Risperidon ist kontraindiziert! L-Dopa scheint gerade bei LKD eine bessere Verträglichkeit und Wirksamkeit aufzuweisen als Dopamin-Agonisten, eine Monotherapie ist anzustreben.

Demenz bei Parkinson. Hier gelten die Lewy-Körperchen als Hauptursache der kognitiven, ebenfalls cholinergen Defizite. Rivastigmin gilt hier als wirksam. Clozapin ist das einzige Antipsychotikum, das für psychotische Symptome bei Parkinson-Demenz zugelassen ist. Quetiapin wird – off-label – wegen seiner einfacheren Handhabe meist dem Clozapin vorgezogen.

Wechsel und Absetzen

Nach dem Absetzen der ChE-Hemmstoffe kommt es innerhalb von vier bis sechs Wochen zu einer raschen Verschlechterung auf Placebo-Niveau oder darüber hinaus, wenn zu schnell abgesetzt wird. Darauf müssen sich Patienten und Angehörige einstellen.

! Bei Unverträglichkeit und Wirkungslosigkeit kann ein Wechsel auf einen anderen ChE-Hemmer sinnvoll sein (Abb. 12).

! Sinnvoll sind auch Wechsel von ChE-Hemmern auf Memantin und umgekehrt.

! Nach einer Wiederaufnahme der Therapie werden meist keine positiven Wirkungen erzielt, d. h. das Niveau vor dem Absetzen wird nicht mehr erreicht. Daher ist ein Absetzen von ChE-Hemmern sorgfältig zu überlegen.


Therapie von Begleiterkrankungen

Die Therapie der Verhaltens- und Affektstörungen bei Demenz gestaltet sich oft schwierig. Zunächst sollten die nicht-medikamentösen Maßnahmen (Abb. 8) ausgeschöpft (Zuwendung, Orientierung, Tagesstrukturierung) und Stressoren reduziert werden. Überprüfung der bestehenden Medikation auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen.

Psychotische Symptome und Aggression
(Demenz-assoziierte Verhaltensstörungen)

Vor Beginn jeder Psychopharmakotherapie muss ein psychopathologischer Befund erhoben werden.

Bei 20 bis 30% der Patienten verbessern sich die Symptome unter Neuroleptika; Neuroleptika mit anticholinerger Wirkung sind zu vermeiden, bei einigen Atypika wurden gehäuft zerebrovaskuläre Ereignisse beschrieben. Möglicherweise können hier Antiepileptika wie Carbamazepin oder Valproat hilfreich sein.

Risperidon ist formell zugelassen und steht auch als Depotgabe zur Verfügung, aber es verursacht Dosis-abhängig EPS und kardiale QT-Verlängerungen sowie initial eine Hypotonie.

! Das alternde Gehirn ist sehr empfindlich für EPS oder tardive Dyskinesien. Daher muss die Dosis der Neuroleptika im Vergleich zu Nicht-Dementen halbiert oder gar geviertelt werden.

! Donepezil und Galantamin bzw. Memantin beeinflussen moderat Verhaltenssymptome (nicht-kognitive Symptome) bei leichter bis mittlerer bzw. schwerer Alzheimer-Demenz. Rivastigmin wirkt moderat bei Demenz mit Parkinson bzw. LKD.

! Neuroleptika (Haloperidol, Aripiprazol) wirken gut gegen Aggression und Wahn, verbessern aber nicht das allgemeine Funktionsniveau, auch die Agitation wird nicht immer vermindert.

! Bei den niederpotenten Depotneuroleptika müssen unbedingt die vegetativen Nebenwirkungen wie Hypotonie (α1 -Blockade), anticholinerge Störungen (mAChR-Hemmung) und verstärkte Schläfrigkeit (H1-Blockade) berücksichtigt werden.

Delir. Beim Delir müssen somatische Ursachen wie Flüssigkeitsmangel, Infektionen und Medikamente ausgeschlossen werden, bevor Neuroleptika ohne anticholinerge Wirkung eingesetzt werden.


Tab. 9: Kennzeichen verschiedener kognitiver Störungen

Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI)
Alzheimer Demenz (AD)
Depressive Pseudodemenz
Anamnese
kognitive Beeinträchtigung bei intakten Alltagsfähigkeiten
kaum Schilderung eigener Defizite,
fassadäres Verhalten, Wortfindungsstörung, labiler oberflächlicher Affekt
ausgeprägte Wahrnehmung und Schilderung der Defizite, großer subjektiver Leidensdruck, soziale Aktivitäten↓
Verlauf
schleichend, hohes Risiko für Übergang in Alzheimer-Demenz
schleichend, langsame Progression
plötzlicher Beginn, rasch fortschreitend
Befunde
deklaratives Gedächtnis↓,
Wortflüssigkeit↓
Neugedächtnis↓, Aufmerksamkeit↓, Konzentration↓
Aufmerksamkeit u. Konzentration erhalten, Alt- und Neugedächtnis gleich betroffen, Gedächtnislücken für definierte Zeiträume
Labor
Liquor: oft Tau↑
Liquor: Tau↑, Aβ↓
Bildgebung
Atrophie des Gyrus parahippocampus
wie MCI, später Atrophie des Kortex
erweiterte Liquorräume, mikroangiopathische Veränderungen subkortikaler Gebiete

Depression

Affektive, meistens depressive Störungen sind häufige Komorbiditäten, die nicht Folge der Demenz, sondern Folge der Neurodegeneration sind. So besitzt ein Schlaganfall – unabhängig von Demenzsyndromen – ein hohes Depressionsrisiko; bei den Parkinson-Demenzen degenerieren meist auch die Produktionsareale für Serotonin und Noradrenalin. Gerade im Frühstadium einer Demenz können die depressiven Symptome die (noch leichten) kognitiven Defizite überdecken. Bei einer depressiven Pseudodemenz kann die Depression die kognitiven Defizite sogar triggern.

Prinzipiell gelten für die Wahl des Antidepressivums die gleichen Grundsätze wie bei nicht-dementen Patienten (DAZ 2010, Nr. 5, S. 514 ff). Ungefähr 50% der Patienten verbessern sich unter Antidepressiva, wobei SSRI die Unruhe fördern können und bei trizyklischen Antidepressiva die anticholinerge Komponente zu berücksichtigen ist. Mirtazepin wirkt sedierend ohne anticholinerge Nebenwirkungen.

Schlafstörungen

Wegen der paradoxen Effekte sind Zopiclon u. ä. GABA-A-Agonisten ("Z-dativa") den Benzodiazepinen vorzuziehen. Jedoch muss auch bei den Z-dativa mit paradoxen Effekten sowie Entzugsreaktionen gerechnet werden. Da sich hinter Schlaflosigkeit oft eine psychotisch begründete Unruhe oder Persönlichkeitsveränderungen verbergen können, ist der Einsatz von Neurolepika erste Wahl und eine sinnvolle Alternative zu den Sedativa. Melatonin gilt als nicht wirksam. Generell gibt es keine Evidenz-basierte Empfehlung gegen Schlafstörungen. Dies heißt nicht, dass Ärzte und Pflegepersonal keine positiven Wirkungen mit Sedativa beobachten. Sinnvoll sind angepasste Aktivitätsprogramme wie ein bis zwei Stunden körperliche Aktivität. 

Autor

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen,
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie,
Universitäts-Klinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel,
Hospitalstraße 4,
24105 Kiel

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