Forschung

Placebo- und Nocebowirkungen

Die Placebowirkung ist ein signifikanter Faktor in der Wirkung von Medikamenten und anderen Therapien insbesondere in der Schmerzbehandlung, sowohl im klinischen Alltag wie bei klinischen, medizinischen und psychologischen Versuchen. Zwar steht die Placeboforschung erst am Anfang, aber bereits jetzt ist eine systematische Analyse der Wirkfaktoren möglich. Viele der Faktoren, die über das Studiendesign wirken, einige der Faktoren, die auf Seiten der Patienten, aber nur wenige Faktoren, die auf Seiten des Therapeuten die Höhe der Placeboresponse bestimmen, sind erforscht. Ihr Zusammenspiel im klinischen Alltag wie in experimentellen und klinischen Studien ist jedoch weitgehend unbekannt und bedarf weiterer Forschung.
Abb.1: Wissenschaftliche Arbeiten zu Placebo in der Zeit von 1954 bis 2005. Blaue Linie/linke Y-Achse: Zahl der Publikationen pro Jahr bei Eingabe des Begriffs "Placebo" in PubMed. Orange Linie/rechte Y-Achse: Zahl der wissenschaftlichen Arbeiten zum Placebomechanismus und Placeboresponse nach Ausschluss von Leserbriefen, Editorials und Kommentaren. Insgesamt sind in PubMed bis heute mehr als 129.000 Literaturstellen aufgelistet.

In der biomedizinischen Datenbank PubMed finden sich unter dem Stichwort "Placebo" 130.000 Veröffentlichungen (Januar 2009). Dabei handelt es sich mehrheitlich um Placebo-kontrollierte klinische Studien aus allen medizinischen und psychologischen Fachdisziplinen. Werden Editorials, Leserbriefe und Kommentare ausgeschlossen, bleiben ca. 1 bis 2% aller Arbeiten, d. h. insgesamt etwa 1500 bis 2000 Artikel übrig, die speziell die Mechanismen der Placeboantwort in klinischen und experimentellen Studien (z. B. die Art, Größe, Dynamik, Determinanten, Prädiktoren der Placeboresponse) behandeln. Ihre Zahl hat seit Anfang der 1950er Jahre stark zugenommen (Abb. 1).

Trotz dieser Vielzahl an Studien, in denen Placebos in Klinik und Labor eingesetzt wurden, und der damit verbundenen Zunahme unseres Wissens über die Wirksamkeit und die Wirkmechanismen von Placebos in der Medizin, insbesondere in der Schmerzmedizin [1], gibt es keinerlei Hinweise darauf, dass der Einsatz von Placebos (im Sinne von "unwirksamen Medikamentensurrogaten") in den vergangenen Jahren zugenommen hätte; zugenommen hat allenfalls die Zahl der "Pseudoplacebos" [2]. Außerhalb des Labors und klinischen Studien sind dem Einsatz von Placebos enge, ethische und rechtliche Grenzen gesetzt [3]: Nur der "informed consent", die bewusste Einwilligung des Patienten erlaubt den Einsatz eines Placebos zur Behandlung von Beschwerden, und diese Information würde im klinischen Alltag der Behandlung die Wirksamkeit des Placebos aufheben oder reduzieren. Dem Autor und der Autorin sind nur wenige Studien bekannt, in denen eine offene Placebobehandlung unter vollständiger Information der Patienten noch Wirksamkeit gezeigt hat (Anmerkung: Begriffe wie Patient oder Arzt werden im Folgenden geschlechtsneutral verwendet) [4].

Eine Ausnahme von diesem strengen Grundsatz kann nur aus Sorge um das Wohl und die Gesundheit eines Patienten erfolgen, z. B. wenn der Arzt die Einnahme von Medikamenten für bedenklich hält und der Patient auf deren Einnahme besteht: typische Beispiele sind Opiate in der Schmerztherapie, stark wirksame Schlafmittel, oder die Einnahme von Antibiotika bei einfachen Erkältungskrankheiten. Nach Befragung von Ärzten in Israel [5] und den USA [6] setzen Ärzte in solchen Fällen oft weniger wirksame oder unwirksame Medikamente ein, ohne dies dem Patienten zu sagen; immerhin geben bis zu 30% der befragten Ärzte an, dies im vergangenen Jahr getan zu haben. Eine neuere Untersuchung aus Deutschland belegt sogar, dass mehr als 50% aller Ärzt/innen und mehr als 80% der Pfleger/innen schon einmal Placebo verordnet bzw. verabreicht haben, mehrheitlich bei Schmerz- und Schlafproblemen [7].

Die "Placeboanalgesie" ist ein Laborphänomen

Wird in der Medizin von "Placeboanalgesie" gesprochen, wird dies meistens mit dramatischen klinischen Beispielen illustriert, etwa der Opiatsubstitution durch Kochsalzinjektionen bei der Behandlung von schwer verletzten Soldaten im Zweiten Weltkrieg, wie sie Beecher berichtet hat [8]. In aller Regel wird jedoch die Placeboanalgesie im Labor und bei gesunden Probanden untersucht, in den wenigsten Fällen bei Schmerzpatienten. Üblicherweise wird dabei ein experimenteller Schmerz (ein Elektroreiz, ein Hitzereiz, ein ischämischer Reiz) mit einem lokalen oder systemischen Scheinmedikament (einer Pille oder Salbe oder Injektion ohne Wirkstoff) behandelt, während die Versuchspersonen gleichzeitig informiert werden, hier-bei handle es sich um ein starkes Schmerzmittel. Unter diesen Bedingungen nimmt die Schmerztoleranz zu. Systemische, autonom regulierte Reaktionen auf die Noxe nehmen ab. In einem klassischen Experiment konnten Levine et al bereits 1978 zeigen, dass diese "Placebo-induzierte" Analgesie durch die Ausschüttung endogener Opiate mediiert ist, da sie sich mittels Naloxon, einem Opiat-Antagonisten, blocken ließ [9].

Neben Opiaten wirken aber auch andere Mediatoren an der Placeboanalgesie mit: dazu gehören Dopamin und Cholecystokinin. Das gegenwärtige Wissen um die zentralnervösen Prozesse, die in der Placeboanalgesie involviert sind, ist in Abbildung 2 zusammengefasst [nach 1].

Wir müssen jedoch heute davon ausgehen, dass es auch auf der Ebene der zentralnervösen Vermittlung der Placebo- und Noceboeffekte mehr als einen generellen biologischen Mechanismus gibt [10].

Placeboanalgesie versus Placebobehandlung

In einer Metaanalyse von Vase et al. konnten die Autoren zeigen, dass die Effektstärke der Placeboanalgesie im Labor etwa sechsmal größer ist als die Effektstärke einer Placebobehandlung in einer klinischen Studie (s. Tab.) [11].

Dies wird von den Autoren darauf zurückgeführt, dass in Laborstudien meist eine sichere Medikamentengabe suggeriert wird, um Placeboanalgesie zu erzeugen, während in klinischen, Placebo-kontrollierten Studien die Patienten mit der Einverständniserklärung darüber informiert werden, dass sie eine 50%ige (oder höhere oder geringere) Chance haben, ein Placebo zu erhalten: diese reduzierte "Sicherheit" der Behandlung mit einem neuen Medikament drückt sich in der reduzierten Placebowirksamkeit aus.

Noch dramatisch geringer waren die Effekte von sowohl Placebo als auch Medikament, wenn die Patienten nicht wussten, ob überhaupt und wann sie ein Schmerzmittel bekommen sollten: im sogenannten "verdeckten" Placeboparadigma (hidden placebo paradigm) konnten Benedetti und Kollegen [12] zeigen, dass einem Schmerzmittel (Cholecystokinin, CCK) nach einer Operation keinerlei Wirkung mehr zukommt, wenn es verdeckt appliziert wird, so dass angenommen werden muss, dass die anti-nozizeptive Wirkung des CCKs ausschließlich auf Placeboeffekte zurückgeführt werden muss.

Tab.: Ergebnisse der Metaanalysen von Vase et al. [10]
Metaanalyse von 14 Studien mit 850 Schmerzpatienten oder Probanden zur Untersuchung der Mechanismen der Placeboanalgesie im Labor.Metaanalyse von 23 klinischen Studien mit 1450 Schmerzpatienten, in denen ein Placebo mit einem Medikament verglichen wurde.
Mittlere Effektstärke: 0.95Mittlere Effektstärke: 0.15
12/14 Studien suggerierten den Probanden, dass sie ein starkes Schmerzmittel erhalten würden.20/23 Studien informierte über eine 50%ige Chance, ein Placebo zu erhalten

Akute versus chronische Placebowirkungen

Eine weitere Erklärung für den Unterschied in der Effektstärke der Placeboanalgesie zwischen Labor und Klinik könnte auch sein, dass im Labor zumeist ein akuter Schmerz appliziert wird, der dann mittels Placebo "behandelt" wird, während in Patientenstudien meist Patienten mit chronischen Schmerzen eingeschlossen werden. Ob die experimentelle Placeboanalgesie auf chronische Schmerzen in gleicher Weise wirkt wie im Akutversuch, ist bislang nicht ausreichend gezeigt worden. Klinger et al. konnten jedoch neulich zeigen, dass auch chronisch kranke Patienten eine experimentelle Placeboanalgesie zeigen, die den Placeboregeln folgt [13], wonach Placebos einerseits durch (unbewusste) Konditionierungs-Prozesse und andererseits durch Erwartungen und Suggestionen wirken [14]. Die Dauer der Wirkung einer experimentellen Placeboanalgesie ist bislang ebenfalls nicht hinreichend erforscht, da sich diese in den meisten Fällen nicht langfristig überprüfen lässt. Benedetti et al. [15] konnten jedoch zumindest eine Wirkung konditionierter Placeboanalgesie für einige Tage nachweisen. Andererseits ist aus der klinischen Forschung mit Patienten bekannt, dass die beim M. Parkinson bekannte Wirkung von Placeboapplikationen, z. B. der Scheinmanipulation (An- und Abschalten eines Hirnstimulators) auch nach Jahren noch nachweisbar und wirksam ist [16]. Im Gegensatz zu der früher oft vertretenen Ansicht, dass Placebowirkungen in einem Medikamentenversuch nach einigen Wochen nachlassen und dann die therapeutische Überlegenheit des Medikamentes sichtbar wird, haben neuere Medikamentenstudien in verschiedenen Anwendungsbereichen jedoch gezeigt, dass Placebowirkungen in solchen Studien ein Jahr und länger dauern können [17]. Es ist jedoch unklar, ob dies auch für die Behandlung chronischer Schmerzen gilt.

Placebos und Nocebos:2 Seiten einer Medaille?

Im Gegensatz zum Placeboeffekt ist der Noceboeffekt in der medizinischen Literatur unterrepräsentiert: PubMed listet etwa 100 Titel auf, von denen etwa 30 für eine Analyse in Frage kommen. Unter "Nocebo" werden alle diejenige "Placeboeffekte" zusammengefasst, die eine negative Wirkung haben, d. h. die Symptome erzeugen, verschlimmern oder ihre Besserung verhindern können. Noceboeffekte sind daher vor allem als "unerwünschte Nebenwirkungen" einer Placebogabe in klinischen Medikamentenversuchen bekannt, aber auch als die klinischen Folgen einer Fehldiagnose, oder rechtlicher oder diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen, die den Patienten fehlleiten in der Annahme über die Art oder Schwere seiner Erkrankung und ihrer Behandlung; dazu können auch medizinisch ungerechtfertigte, wiederholte invasive Untersuchungen zählen wie Koloskopien beim Reizdarmsyndrom. Die nur geringe empirische Basis zur Noceboresponse lässt gegenwärtig keine sichere Aussage über ihre Natur zu, aber die wenigen Arbeiten belegen zumindest, dass auch hier die Mechanismen der Pawlowschen Konditionierung bzw. der Manipulation von Erwartungen greifen, wie die Arbeiten von Benedetti et al. [18] und anderen [19] gezeigt haben. Eine suggerierte Überempfindlichkeit (Hyperalgesie) folgte dabei den gleichen Prinzipien wie eine Placeboanalgesie. Eigene Untersuchungen bestätigen zudem einen erheblichen Geschlechterunterschied in der Wirksamkeit von Konditionierung einerseits und Erwartungen andererseits, vor allem bei Noceboeffekten, zumindest im Labor [20].

Geschlechtsunterschiede bei Placebos

Die publizierten Informationen zu Geschlechtereffekten bei der Placeboresponse sind uneinheitlich. Es gibt zum Beispiel keine Belege dafür, dass Frauen grundsätzlich eine höhere Placeboresponse zeigen als Männer. Vielmehr scheint es so zu sein, dass manche Symptome bei Männern stärker auf Placebogabe reagieren und andere bei Frauen [21]. Andererseits haben oftmals Frauen als Versuchsleiter höhere Responseraten sowohl im Medikamenten- als auch im Placeboarm von Studien, auch beim Reizdarmsyndrom [22]. In die gleiche Richtung weisen auch Befunde, wonach Akupunktur-Therapeutinnen eine wesentlich geringere Wahrscheinlichkeit zugewiesen wurde, in einer Studie Scheinakupunktur appliziert zu haben als männlichen Therapeuten [23] (Abb. 3).

Geschlechtseffekte finden sich jedoch bei vielen Konditionierungsexperimenten sowohl bei Versuchstieren wie bei Menschen. So konnten wir zeigen, das Pawlowsche Konditionierung von Übelkeit in einem Drehstuhl, erhebliche Geschlechtseffekte zeigen, wonach Frauen leichter konditionierbar sind [24], aber auch – auf Pawlowscher Konditionierung beruhende Gegenmaßnahmen gegen experimentelle Übelkeit (latente Hemmung bzw. Überschattung) – mehr profitieren als Männer [25] (Abb. 4). Auch einfache Lernformen wie die Habituation zeigen eine unterschiedliche Effizienz zwischen Männern und Frauen [26].

Für den anderen Placebomechanismus, die Wirkung von Suggestion/Erwartung, konnten Flaten et al. [19] neulich zeigen, dass dieser vor allem bei Männern wirkt. Dies entspricht auch eigenen Ergebnissen, wohingegen bei Frauen vor allem eine experimentell herbeigeführte konditionierte Wirkung zu beobachten war [24].

 

Literatur
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Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. Paul Enck

Universitätsklinikum Tübingen

Medizinische Universitätsklinik VI:

Psychosomatische Medizin und Psychotherapie

Frondsbergstr. 23, 72076 Tübingen

 

Abb. 2: Vereinfachtes Schema des "Belohnungssystems”: Placeboadministration aktiviert die Ausschüttung endogener Opiate vor allem im anterioren Cingulum, im orbitofrontalen und im insulären Kortex, im N. accumbens, in der Amygdala, und im periaquäduktalen Grau. Dopaminerge Aktivierung fand sich in den Basalganglien (Tegmentum) und im N. accumbens. Die Pfeile zeigen neuroanatomisch gesicherte Projektionsbahnen. Damit werden N. accumbens und Amygdala zu zentralen Schaltstellen der Vermittlung der Placeboantwort, und die Involvierung eines Belohnungsmechanismus bei einigen Placeboeffekten, z. B. bei der Placeboanalgesie liegt nahe [aus: Enck et al. (1)].
Abb. 3: Geschlechtsunterschiede im Hinblick auf die Einschätzung, ob Frauen oder Männer eine Scheinakupunktur appliziert haben [aus: White et al. 2003 (23)]. Die Akupunktur-naiven Patienten schätzen bei Frauen als Therapeutinnen (orange Balken) signifikant häufiger als bei Männern (blaue Balken) ein, dass sie eine richtige Akupunktur und keine Scheinakupunktur verabreicht hatten.
Abb. 4: Konditionierte und suggerierte Toleranzverringerung (in Sekunden) für Übelkeit-induzierende Rotation in einem Drehstuhl zwischen Männern (blaue Linie) und Frauen (orange Linie) [nach: Klosterhalfen et al. 2009 (23)]: die Pawlowsche Konditionierung wirkt vor allem bei Frauen, während Männer vor allem auf eine Suggestion reagieren.

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