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Arzneimittel und Therapie

Alles nur Placebo?

Wie wirkstofffreie Arzneimittel wirken und warum dieses Wissen genutzt werden muss

Placebo wirkt. Das lässt sich immer wieder auch in randomisiert kontrollierten Studien feststellen. Dabei hat die intensive Erforschung der Placebowirkungen Verblüffendes zutage gefördert. Dieses Wissen gilt es jetzt, zum Nutzen der Patienten einzusetzen. | Von Manfred Schedlowski, Ulrike Bingel und Winfried Rief

Vor 60 Jahren wurde in der Zeitschrift „Pharmacological Reviews“ ein Artikel mit der Überschrift „Die Pharmakologie des Placebos“ publiziert [11]. Dieser Titel weist einen Widerspruch in sich auf, denn Pharmakologie per Definition ist die Wissenschaft von der Wechselwirkung zwischen Stoffen und Lebewesen und befasst sich mit den biochemischen Eigenschaften einer Substanz und deren Wirkung auf biologische Mechanismen. Aber auch schon damals war bekannt, dass neben der pharmakologischen Wirkung einer Substanz andere „Kräfte am Werk sind“, und dass wirkstofffreie Placebos alleine oder zusammen mit der pharmakologischen Substanz nicht nur eine von den Patienten als subjektiv erlebte Symptomverbesserung, sondern objektiv messbare Veränderungen in den End­organfunktionen verursachen. Die diesem Phänomen zugrundeliegenden neurobiologischen und neuropsychologischen Wirkmechanismen waren damals aber noch völlig unbekannt.

60 Jahre später

Heute, 60 Jahre später, wissen wir schon wesentlich mehr über die Wirkfaktoren, die den Placeboeffekt steuern, wobei häufig zwischen Placeboeffekt und der eigentlichen Placeboantwort unterschieden wird. Verantwortlich für Placebo­effekte in klinischen Studien sind eine Vielzahl von Faktoren, wie beispielsweise der natürliche Verlauf von Erkrankungen oder statistische Phänomene wie die „Regression zur Mitte“ sowie die eigentliche Placeboantwort. Diese wird wiederum von neuropsychologischen Mechanismen gesteuert wie insbesondere von der Erwartung der Patienten bezüglich der Wirkung einer pharmakologischen oder medizinischen Intervention.

Erwartungen, die Patienten aufbauen, werden durch ihre Vorerfahrungen mit pharmakologischen oder medizinischen Behandlungen einerseits und andererseits auch durch kommunikative oder auch non-verbale Kontakte mit dem Behandler/Berater beeinflusst. Diese Faktoren tragen wesentlich zum Behandlungsergebnis bei [3, 9].

Eine Vielzahl von Experimenten und klinischen Studien dokumentiert mittlerweile, dass die neuropsychologischen Mechanismen nicht nur als Add-on auf den pharmakologischen Effekt zum Behandlungsergebnis beitragen, sondern die Wirkung und Nebenwirkung von medizinischen Interventionen nachhaltig beeinflussen. Im Rahmen der Placeboanalgesie lassen sich diese Interaktionen zwischen den Placebowirkmechanismen und der Wirkung von Analgetika mit einem einfachen experimentellen Design eindrücklich dokumentieren, indem das Schmerzmedikament entweder vom Arzt („offene“ Bedingung) oder in identischer Dosierung von einem Computer („verdeckte“ Bedingung) appliziert wird, ohne dass der Patient in der verdeckten Bedingung weiß, wann das Medikament ge­geben wird [9]. Die Ergebnisse dieser Studien sind über unterschiedliche Analgetika (Opiate) eindeutig: Immer wenn das Medikament vom Arzt gegeben wird, fällt der analgetische Effekt wesentlich stärker aus im Vergleich zur Computerbedingung (Abb. 1).

Abb. 1: Erwartungseffekt verstärkt pharmakologischen Effekt. Das Medikament wird in identischer Dosierung in der „verdeckten“ Bedingung durch einen Computer oder in der „offenen“ Bedingung durch eine Ärztin/einen Arzt appliziert [3].

Von der Erwartung zur Wirkung

Dieses Zusammenspiel zwischen der Erwartung der Patienten „ich bekomme jetzt ein stark wirksames Schmerzmittel, das meine Schmerzen lindert“ und der Wirkung der analgetischen Substanz lässt sich auch neurobiologisch mittels funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) nachweisen. Die positive Erwartung hemmt die Aktivität des schmerzverarbeitenden Systems im Gehirn zusätzlich zu der dokumentierten Opiatwirkung. Im Gegensatz dazu wird unter einer negativen Erwartung („die Gabe des Schmerzmittels wird gestoppt“) die Opiatwirkung auf das subjektive Schmerzerleben als auch auf die neuronalen Aktivitäten fast gänzlich neutralisiert, obwohl das Medikament weiter infundiert wird [1]. Diese Befunde zeigen auch, dass ähn­liche wenn nicht identische, neuropsychologische Wirk­mechanismen die sogenannte Noceboantwort steuern, die eine Symptomaggravation, unerwünschte Nebenwirkungen und eine Verschlechterung des Behandlungsergebnisses auslösen können [2].

Die neurobiologischen Mechanismen, die die Placeboantwort steuern, wurden in den letzten Jahren insbesondere für die Placeboanalgesie in immer mehr Einzelheiten analysiert. Diese Befunde zeigen, dass die Placeboantwort insbesondere über das absteigende schmerzverarbeitende System gesteuert wird – dem dorsolateralen präfrontalen Cortex, dem anteriorer cingulären Cortex, der Amygdala und dem zentralen Höhlengrau. In diesen Arealen kommt es unter der Placeboanalgesie auch zu einer vermehrten Bildung und Freisetzung von endogenen Opioiden [4, 10]. Ob und in­wieweit identische oder aber unterschiedliche neuronale Prozesse bei Placeboantworten in unterschiedlichen Systemen und Endorganfunktionen wirken, wird zur Zeit intensiv untersucht.

Auch „offene“ Placebogabe kann wirken

Placebos können auch positive Wirkungen haben, selbst wenn Patienten zum einen darüber informiert werden, dass die Pille nur ein Scheinmedikament enthält, und zum anderen die Information erhalten, dass Studien zeigen, dass Placebos in vielen Fällen durchaus zu einer Symptomlinderung führen können. In einer Studie mit Migränepatienten führte diese „offene Placebogabe“ zu einer signifikanten Kopfschmerzlinderung im Vergleich zu der „nicht behandelten“ Bedingung. Auch in dieser Studie zeigte die Erwartungshaltung der Patienten einen erstaunlichen Effekt auf die pharmakologische Wirkung der Medikation: Erhielten die Patienten ein Placebo mit der Information, dass dieses das Medikament sei (ein Triptan), zeigte sich nach Einnahme des Medikaments kein Unterschied in der Kopfschmerzsymptomatik, wie wenn das Triptan mit der Information verabreicht wurde, dass es sich dabei um ein Placebo handele [5].

Vorerfahrung konditioniert

Auch spezifische Vorerfahrungen mit bestimmten Medikamenten oder medizinischen Maßnahmen beeinflussen die Erwartung der Patienten. Wenn Patienten mehrmals die Erfahrung gemacht haben, dass die Einnahme eines bestimmten Medikamentes zur Symptomlinderung führt, wird diese Vorerfahrung und positive Erwartung bei erneuter Einnahme des Medikamentes einen Teil des pharmakologischen Effektes mit auslösen bzw. diesen verstärken. Ähnlich wie bei Iwan Pavlov, der den Speichelfluss beim Hund auf einen Glockenton hin konditionierte, lassen sich diese assoziativen Lernprozesse und deren Wirkung auf autonome Körperfunktionen in experimentellen Studien systematisch nutzen. So lassen sich beispielsweise gelernte, immunsuppressive Placeboantworten mit dem Ziel auslösen, unter Aus­nutzung dieser assoziativen Lernprozesse Medikamente und damit unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren bei gleichzeitiger Maximierung der therapeutischen Effekte [6]. Umgekehrt konnte nachgewiesen werden, dass Patienten nach mehrmaliger Erfahrung von Nebenwirkungen „gelernt“ haben, mit Nebenwirkungen auch in Zukunft auf Medikamenteneinnahme zu reagieren, selbst wenn es sich um ein anderes Präparat oder eine Placebopille handelt [7].

Verum- plus Placeboeffekt nicht additiv

Diese hier nur exemplarisch aufgeführten Befunde dokumentieren, dass sich die bisherige Sichtweise nicht aufrechterhalten lässt, dass sich Behandlungseffekte in der Medizin additiv aus dem Verumeffekt und der Placeboantwort zusammensetzen. Vielmehr ist davon auszugehen, dass Placeboantworten die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von pharmakologischen Interventionen und medizinischen Behandlungen allgemein teilweise nachhaltig beeinflussen und über diese Interaktionen Behandlungsergebnisse sig­nifikant beeinflussen; dabei kann die Placeboantwort in einem Fall gering sein, in anderen Fällen über 60% des Verumeffektes induzieren (Abb. 2).

Abb. 2: Im „additiven Model“ setzt sich der Behandlungseffekt aus dem Verum- und dem Placeboeffekt zusammen. Im „interaktiven Modell“ wird der Behandlungseffekt durch das nachhaltige Zusammenspiel (Interaktion) zwischen Verum- und Placeboeffekt (Placeboantwort) zusätzlich beeinflusst.

Patientenerwartung optimieren lohnt sich

Kann die Placeboantwort bzw. können die der Placeboantwort zugrundeliegenden Mechanismen systematisch in der Medizin genutzt werden? In einer Studie der Universitätsklinik Marburg konnte gezeigt werden, dass die Optimierung von Patientenerwartungen vor einem massiv-invasiven herz­chirurgischen Eingriff dazu führt, dass es diesen Patienten sechs Monate nach OP deutlich besser geht, sie aktiver sind und das Leben mehr genießen können [8]. Dies zeigt: Richtigen Therapieerfolg hat man nur, wenn neben der klassisch-medizinischen Maßnahme zusätzlich die Wirkfaktoren eingesetzt werden, die zu einer positiven Placeboantwort beitragen.

Die Bedeutung des Gesprächs

Die Erwartungen von Patienten bezüglich der Wirkung einer medizinischen Maßnahme und pharmakologischen Intervention sind die entscheidenden neuropsychologischen Wirk­mechanismen der Placeboantwort. Die Forschungsbefunde be­legen, dass die Placeboantwort wiederum durch Vorerfahrungen bei den Patienten und insbesondere durch die Kommunikation mit dem Patienten beeinflussbar sind, was mit empirischen Befunden unterstreicht, wie wichtig das Gespräch zwischen Behandler und Patient ist. Nur langsam setzt sich diese Erkenntnis in der Medizin durch; in der vermehrten Nachfrage nach Weiterbildungen zum Thema Kommunikation einerseits und in der Berücksichtigung des Themas in den Curricula und Entwürfen zur neuen Approbationsordnung der Medizinerausbildung. In den Ausbildungscurricula der Pharmaziestudiengänge lassen sich aber leider kaum Seminare oder Kurse zur Patientenkommunikation finden. Gerade den Apothekerinnen und Apothekern kommt jedoch in der Beratung der Patienten eine besondere Rolle zu. Die Kommunikation zwischen Apotheker und Patient kann darüber bestimmen, ob und wie stark Medikamente wirken, genauso wie eine ungünstige Kommunikation die Gefahr von Nebenwirkungen erhöhen kann.

Das Generika-Problem

In der Apotheke werden diese Effekte auch noch an einem anderen Beispiel deutlich. Beim Umsteigen von Marken­produkten auf Generika berichten viele Patienten einen Wirkungsabfall bzw. einen Anstieg an Nebenwirkungen. Zwischenzeitlich konnte gezeigt werden, dass diese Effekte auftreten können, selbst wenn die Medikamente real gar nicht umgestellt werden, jedoch Patienten befürchten, dass sie umgestellt worden wären. Das Gefühl, ein „billigeres“ Medikament verabreicht zu bekommen, löst bei vielen Patienten Ängste aus, dass dieses weniger wirksam oder nebenwirkungsreicher sein könnte. Man kann deshalb erwarten, dass die Art, wie Apotheker solche Medikamentenwechsel kommunizieren, darüber entscheiden kann, ob dieser Wechsel erfolgreich verläuft. Aktuell werden Kommunikationsprogramme evaluiert, wie ein Umstieg auf Generika oder auf andere Produkte anderer Hersteller in der Apotheke so Patienten kommuniziert werden kann, dass der Umstieg oder das Neuansetzen von Medikamenten möglichst problemlos gelingt.

Unter Berücksichtigung aktuellster Erkenntnisse bzgl. der Bedeutung von Lernerfahrungen im Rahmen von pharmakologischen Behandlungen sind allerdings Generika, die je nach Rabattvertrag immer unterschiedlich aussehen, tatsächlich problematisch zu sehen. Denn die vermutlich den meisten pharmakologischen Behandlungen mitschwingende und die Wirkung unterstützende Konditionierungs- bzw. Lernreaktion könnte durch das unterschiedliche Aussehen von Tabletten und Verpackungen beeinträchtigt sein, ganz unabhängig von der Verunsicherung, die diese bei den Patienten auslöst. Auch solche Aspekte sollten in der Zukunft wissenschaftlich besser untersucht und vor allem praktische und gesundheitsökonomische Konsequenzen haben.

Ausblick

Wenn die oben nur in kurzen Auszügen dokumentierten aktuellen empirischen Befunde zur Wirksamkeit der die Placeboantwort steuernden Mechanismen in der wissenschaftlichen Medizin ausgeklammert werden, darf man sich nicht wundern, wenn Behandlungskosten steigen und/oder Patienten in die Alternativmedizin abwandern. Es ist eine Aufgabe für das gesamte Gesundheitssystem, diese wissenschaftlich gut belegten Effekte sinnvoll in Behandlungspläne zu integrieren und zum Wohle der Patienten auszunutzen. Der in der Medizin oftmals nur als Störvariable betrachtete „Faktor Mensch“ wird wieder ernst genommen. |

Literatur

 [1] Bingel U, Wanigasekera V, Wiech K, Ni Mhuircheartaigh R, Lee MC, Ploner M, Tracey I. The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil. Sci Transl Med 2011;3:70ra14

 [2] Bingel U & Placebo Competence T. Avoiding nocebo effects to optimize treatment outcome. JAMA 2014;312:693-94

 [3] Enck P, Bingel U, Schedlowski M, Rief W. The placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug Discov 2013;12:191-204

 [4] Geuter S, Koban L, Wager TD. The Cognitive Neuroscience of Placebo Effects: Concepts, Predictions, and Physiology. Annu Rev Neurosci 2017; 40:167-188

 [5] Kam-Hansen S, Jakubowski M, Kelley JM, Kirsch I, Hoaglin DC, Kaptchuk TJ, Burstein R. Altered placebo and drug labeling changes the outcome of episodic migraine attacks. Sci Transl Med 2014;6:218ra215

 [6] Kirchhof J, Petrakova L, Brinkhoff A, Benson S, Schmidt J, Unteroberdörster M, Wilde B, Kaptchuk TJ, Witzke O, Schedlowski M, Learned immunosuppressive placebo responses in renal transplant patients. Proc Natl Acad Sci 2018;115:4223-4227

 [7] Rheker J, Winkler A, Doering BK, Rief W. Learning to experience side effects after antidepressant intake - Results from a randomized, controlled, double-blind study. Psychopharmacol 2017;234:329-338

 [8] Rief W, Shedden-Mora MC, Laferton JA, Auer C, Petrie KJ, Salzmann S, Schedlowski M, Moosdorf R. Preoperative optimization of patient expectations improves long-term outcome in heart surgery patients: results of the randomized controlled PSY-HEART trial. BMC Med 2017;15(1):4

 [9] Schedlowski M, Enck P, Rief W, Bingel U. Neuro-bio-behavioral mechanisms of placebo and nocebo responses: Implications for clinical trials and clinical practice. Pharmacol Rev 2015;67:697-730

[10] Wager TD & Atlas LY. The neuroscience of placebo effects: connecting context, learning and health. Nat Rev Neurosci 2015.16:403-418.

[11] Wolf S. The pharmacology of placebos. Pharmacol Rev 1959;11:689–704

Autoren

Manfred Schedlowski, Institut für Medizinische Psychologie und Verhaltensimmunbiologie, Universitätsklinikum Essen, und Foreign Adjunct Professor of Psychoneuroimmunology, Department of Clinical Neuroscience, Osher Center for Integrative Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm.

Ulrike Bingel, Professur für Klinische Neurowissenschaften, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen.


Winfried Rief, Lehrstuhl für Klinische Psychologie und Psychotherapie, Universität Marburg.

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