Arzneimittel und Therapie

„Ich werde gefällig sein“

Neurobiologische Mechanismen des Placebo-Effekts

Von Lillian Reiter | Der Begriff Placebo kommt aus dem Lateinischen: placere = gefallen bzw. placebo = „ich werde einen Gefallen erweisen“ oder „ich werde gefällig sein“. Der Placebo-Effekt, dass ein Arzneimittel ohne einen Wirkstoff einen pharmakologischen Effekt hervorrufen kann, ist ein psychobiologisches Phänomen, das mit verschiedenen neurobiologischen und psychologischen Mechanismen in Verbindung gebracht werden kann. Dazu gehören die Erwartung einer klinischen Verbesserung und die Pawlowsche Konditionierung. Es gibt nicht nur einen einzigen Placebo-Effekt, sondern mehrere. Daher muss man bei unterschiedlichen Krankheitsbildern von verschiedenen Mechanismen ausgehen, die für einen Placebo-Effekt ursächlich sein können.
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Bisher wurden die meisten neurobiologischen Mechanismen, die diesem komplexen Phänomen zugrunde liegen, bei Schmerzzuständen und in der Analgesie untersucht. Es gibt jedoch auch Studien zum Placebo-Effekt auf das Immunsystem, bei motorischen Funktionsstörungen (vor allem beim Morbus Parkinson) und bei Depressionen. Auch die Konditionierung des Patienten vor der Gabe des Placebos spielt eine wichtige Rolle. Wird zum Beispiel das Immunsuppressivum Ciclosporin in Form eines aromatisierten Getränks gegeben, so lässt sich bei wirkstofffreier Gabe des Getränks eine konditionierte Immunantwort auslösen, die sich in einer reduzierten Interleukin-2- und Interferon-gamma-m-RNA-­Expression zeigte. Der Placebo-Effekt scheint ein gutes Model zu sein, um zu untersuchen wie komplexe Gehirnaktivitäten, wie zum Beispiel eine Erwartungshaltung, mit verschiedenen neuronalen Systemen interagieren. Bekannt ist, dass eine enthusiastische und überzeugende Verordnung eines Placebos vitale Parameter wie zum Beispiel den Blutdruck langfristig beeinflussen kann [1].

Placebo-Effekt in der Analgesie

1978 entdeckte Levine einen neurobiologischen Signalweg, der mit dem Placebo-Effekt assoziiert werden konnte. Nach einer Zahnextraktion erhielten Patienten ein Placebo-Analgetikum. Die Hälfte der Patienten bekam nach dem Zufalls­prinzip zusätzlich Naloxon, einen Opioidrezeptor-Antagonisten. Die restlichen Patienten erhielten ein Naloxon-Placebo. Es stellte sich heraus, dass das Placebo-Analgetikum keinen Effekt bei den Patienten hatte, denen zusätzlich Naloxon verabreicht wurde. Bei den anderen Patienten, die Naloxon-Placebo erhalten hatten, zeigte das Placebo-Analgetikum einen Effekt. Diese Beobachtung wurde damit erklärt, dass bei den Patienten, die Naloxon erhalten hatten, die Endorphin-Rezeptoren blockiert waren, während die Endorphin-Rezeptoren bei den Patienten, die lediglich Placebo ­erhalten hatten, unbesetzt blieben. Somit konnte der schmerzreduzierende Effekt des Placebos auf eine Endorphin-Ausschüttung und auf dessen Wirkung über Endorphin-Rezeptoren zurückgeführt werden. Der hemmende Effekt von Naloxon auf die Placebo-Analgesie konnte bereits in mehreren weiteren Studien nachgewiesen werden. Zum Beispiel hemmt Naloxon den Placebo-Effekt von Morphin, wenn dem Patienten vorab vermittelt wurde, dass er ein Opioid verabreicht bekommen hat. Interessanterweise tritt dieser Effekt nicht ein, wenn dem Patienten suggeriert wurde, dass er ein Nicht-Opioid-Analgetikum eingenommen hat. Inzwischen konnten mehrere Studien zeigen, dass der analgetische Placebo-Effekt unter anderem mit der Aktivierung des endogenen Opioid-Systems erklärt werden kann [1 – 3]. Naloxon hemmt sowohl den analgetischen Placebo-Effekt, wenn dieser nur verbal suggeriert wird, als auch, wenn die Patienten vor dem Placebo-Analgetikum ein wirksames Analgetikum erhalten und nun beim Placebo den gleichen schmerzlindernden Effekt erwarten (sogenannte Konditionierung der Patienten) [3].

Mithilfe von unterschiedlichen bildgebenden Verfahren (Positronen-Emissions-Tomografie [PET] und funktioneller Kernspinntomografie) konnte gezeigt werden, dass bei der Gabe eines Placebo-Schmerzmittels die opioide Neurotransmission im vorderen Gyrus cinguli, der präfrontalen Rinde, der Insula, dem Nucleus accumbens, der Amygdala und in der periaquäduktalen, grauen Substanz erhöht ist. PET-Aufnahmen zeigten bei der Gabe eines Placebo-Schmerzmittels ähnliche Veränderungen im Gehirnmuster wie bei der Gabe eines Opioids (Remifentanil) [1, 3].

Ein weiterer Neurotransmitter, der an der Schmerzlinderung durch Placebo beteiligt ist, ist Cholecystokinin (CKK). Schon 1995 konnte gezeigt werden, dass Proglumid, ein CKK-Antagonist, die analgetische Wirkung des Placebos bei unterschiedlichen Schmerzen (u. a. postoperativen Schmerzen) steigern kann. Diese Beobachtung kann mit der opioid-antagonistischen Wirkung von Cholecystokinin erklärt werden, denn CKK scheint eine hemmende Funktion bei der Placebo-Analgesie zu haben. Die Verteilung von CKK-­Rezeptoren im Gehirn ist größtenteils überlappend mit der Verteilung der Opioid-Rezeptoren. Interessanterweise moduliert Cholecystokinin den zur Placebo-Analgesie gegenteiligen Effekt, die Nocebo-Hyperalgesie (übermäßige Schmerzempfindung), also eine negative Wirkung einer wirkstofffreien Zubereitung. Mit dem CKK-­Antagonisten Proglumid lässt sich diese Nocebo-Wirkung aufheben [1, 3].

Placebo-Effekt bei Morbus Parkinson

Der Morbus Parkinson ist durch einen fortschreitenden Verlust Dopamin-­haltiger Nervenzellen vorwiegend in der Substantia nigra gekennzeichnet. Der Mangel an Dopamin führt letztlich zu einer Verminderung der aktivierenden Wirkung der Basalganglien auf die Großhirnrinde. Die pharmakologische Behandlung des Morbus Parkinson zielt darauf ab, das fehlende Dopamin durch Wirkstoffe zu ersetzen. Den ersten Hinweis darauf, dass Dopamin nach Gabe eines Placebos freigesetzt wurde, lieferte eine PET-Studie. Mithilfe des radioaktiven D2-D3-Dopaminrezeptor-Antagonisten [11C] Racloprid konnte gezeigt werden, dass die durch Gabe des Placebos herbeigeführte Erwartung einer Besserung der motorischen Symptome zur Ausschüttung von endogenem Dopamin im Striatum führte [3].

Placebo-Effekt bei Depressionen

In Arzneimittelstudien mit Antidepressiva können 31 bis 45% der antidepressiven Wirkung einem Placebo-Effekt zugeschrieben werden [4]. Zum Vergleich: Es sprechen durchschnittlich 50% der Patienten auf die Behandlung mit einem Antidepressivum an. Bei Patienten, die auf Placebo-Antidepressiva ansprechen, konnte eine regionale Zunahme des Hirnstoffwechsels in Hirnregionen nachgewiesen werden, die auch auf die Gabe des SSRI Fluoxetin ansprachen. Allerdings zeigte Fluoxetin auch noch weitere zusätzliche Effekte in anderen Hirnregionen [5].

Der geringe Unterschied zwischen Placebo-Effekt und dokumentierter Wirksamkeit von Antidepressiva hat dazu geführt, dass die Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten bei Depression und auch bei anderen neuropsychologischen Erkrankungen zurückgegangen ist. Es besteht jedoch ein großer medizinischer Bedarf für die Entwicklung neuer Antidepressiva. Eine erst vor Kurzem in JAMA Psychiatry veröffentlichte Studie, in der mithilfe eines bildgebenden Verfahrens eine neurobiologische Wirkung des Placebos bei schwerwiegenden Depressionen gezeigt werden konnte, gibt neue Impulse für die klinische Forschung [4]. In dieser Studie haben Peciña und Mitarbeiter einen Zusammenhang zwischen der µ-Opioid-Rezeptor(MOR)-vermittelten Neurotransmission und dem antidepressiven Placebo-Effekt bei Patienten mit schwerwiegender Depression hergestellt [4]. Das MOR-System ist an der Regulation von Emotionen, Stress, Belohnung (social reward) und dem analgetischen Placebo-Effekt beteiligt. In der zweiphasigen Studie wurden die Patienten zuerst mit einem Placebo behandelt, auf die eine Phase mit einem wirkstoffhaltigen Medikament folgte. In der zweiwöchigen Placebo-Phase wurden die 35 Studienteilnehmer, die vor Studienbeginn nicht medikamentös behandelt worden waren, in zwei Gruppen eingeteilt, die identische Placebo-Präparate erhielten. Der Unterschied bestand darin, dass der ersten Gruppe diese Placebos als aktives, schnell wirkendes Antidepressivum beschrieben wurden, während die zweite Gruppe in dem Glauben gelassen wurde, ein inaktives Präparat einzunehmen. Nach einer einwöchigen Behandlung erhielten die zwei Gruppen das jeweils andere Placebo-Präparat. Nach jeder Woche mit Placebo wurde von den Patienten ein Positronen-Emissions-Tomogramm aufgenommen. Bei der PET-Untersuchung im Anschluss an die Woche mit dem „aktiven“ Placebo wurde zusätzlich noch der unmittelbare Placebo-Effekt auf die µ-Opioid-Neurotransmission mithilfe einer einmaligen „aktiven“ Placebo i.v.-Injektion (isotonischer Salzlösung) untersucht. Zur Bewertung der Depressionssymptome vor und nach der Behandlung mit Placebo wurde die QUIDS-SR16-Skala verwendet, ein Diagnosewerkzeug, bei dem der Patient selbst seine Symptome einschätzt. Der zweiwöchigen Placebo-Phase folgte eine zehnwöchige, unverblindete Behandlung mit einem SSRI; die meisten Patienten erhielten Citalopram. Die Abnahme von depressiven Symptomen nach der einwöchigen Behandlung mit „aktivem“ Placebo (verglichen mit „inaktivem“ Placebo) konnte direkt mit einer Placebo-induzierten MOR-Neurotransmission in Gehirnregionen, die an der Regulation von Emotionen, Stress und an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt sind, assoziiert werden. Die Placebo-Responder sprachen auch besonders gut auf die anschließende Behandlung mit einem Antidepressivum an [4].

Neue Impulse für klinische ­Studien und klinischer Nutzen

In einem begleitenden Kommentar zur Publikation von Peciña deutet Dr. Maurizio Fava vom Massachusetts General Hospital an, dass die Ergebnisse in der aktuellen Publikation dafür sprechen, bei Depressionen als Ersttherapie eine Behandlung mit Placebo einzusetzen [6, 7]. Dies ist jedoch ein kontroverser Vorschlag, und laut Prof. Dr. Andreas Meyer-Lindenberg, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN), höchstens eine Option bei leichtgradigen Depressionen, denn bei mittelschweren bis schweren Depressionen sei die Überlegenheit der Therapie mit Wirksubstanzen klar belegt [7]. Jedoch zeigt der Versuchsaufbau in Peciñas Studie deutlich, dass die Abnahme der depressiven Symptome der Gabe von „aktivem“ Placebo zugeschrieben werden konnte. Diese Art des Versuchsaufbaus kann in der Zukunft helfen, den Effekt zwischen Placebo und Antidepressivum deutlicher zu unterscheiden [7].

Auch wenn der vorliegende Artikel primär die unterschiedlichen neurobiologischen Mechanismen des Placebo-Effektes beschreibt, sollte kurz erwähnt werden, dass in den letzten Jahren auch mehr und mehr die psychologischen Effekte des Einsatzes von Placebo diskutiert werden. Vor allem werden zwei bereits erwähnte Aspekte des psychologischen Mechanismus untersucht: die verbal erzeugte Erwartungshaltung und die Konditionierung des Patienten. Zu anderen möglichen psychologischen Mechanismen, wie zum Beispiel der Motivation, Angst oder Aufmerksamkeit gibt es bisher nur sehr wenige Studien [8].

Der Erfolg jeder Behandlung wird beeinflusst durch die Erwartungshaltung des Patienten. Eine positive Erwartungshaltung zum potenziellen therapeutischen Nutzen kann Krankheitssymptome verbessern, jedoch kann eine negative Erwartungshaltung diese auch verschlimmern. Klassische Konditionierungsversuche haben auch gezeigt, dass frühere Behandlungserfahrungen die Patienten beeinflussen können. Die bisherigen Studien zu Placebo-Effekten bei verschiedenen Erkrankungen zeigen, dass es wichtig ist, den Patienten gute und verständliche Informationen sowohl zu ihrer Krankheit als auch zu ihrer Behandlung zu geben. Gute Information durch den behandelnden Arzt und den Apotheker kann zum Beispiel die Einnahme von Medikamenten und die psychischen Nebenwirkungen von Medikamenten reduzieren [9]. |

Literatur

[1] Benedetti F et al. Neurobiological mechanisms of the placebo effect. J Neurosci 2005;25(45):10390-103402

[2] Lemoine P. The Placebo Effect: history, biology and ethics, www.medscape.com, 9. Oktober 2015

[3] Benedetti F, Amanzio M. Mechanisms of the placebo response. Pulm Pharmacol Ther 2013;26(5):520-523

[4] Peciña M et al. Association between Placebo-Activated Neural Systems and Antidepressant Responses: Neurochemistry of Placebo Effects in Major Depression. JAMA Psychiatry 2015;72(11):1087-1094

[5] Mayberg HS et al. The Functional Neuroanatomy of the Placebo Effect. Am J Psychiatry 2002;159:728-737

[6] Fava M. Implications of a Biosignature Study of the Placebo Response in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry 2015;72(11):1073-1074

[7] Horn I. Depression: Studie liefert neurochemische Erklärung für den antidepressiven Placebo-Effekt, www.medscapemedizin.de, 13. Oktober 2015

[8] Geers AL, Miller GB. Understanding and translating the knowledge about placebo effects: the contribution of psychology. Curr Opin Psychiatry 2014;27:326-331

[9] Carlino E et al. The placebo in practice: how to use it in clinical routine. Curr Opin Support Palliat Care 2012;6:220-225


Autorin

Dr. Lillian Reiter, Pharmaziestudium an der Universität Regensburg; Promotion im Bereich der Mikrobiologie an der Universität Oslo; seit 2013 Mitarbeiterin bei RELIS (regionales Arzneimittelinformationszentrum) in Oslo und im Spezialkrankenhaus für Epilepsie.

Literaturtipp

Voodoo des modernen Menschen

Sehr viel wird heute im Internet recherchiert. Doch die Diagnose, die Dr. Google uns liefert, fördert nicht gerade unser Wohlbefinden. Im Gegenteil, die Symptome verstärken sich oft noch. Der Neurologe Dr. Magnus Heier fokussiert in seinem Buch „Nocebo: Wer’s glaubt wird krank“ ein in der Wissenschaft bisher wenig beachtetes Phänomen – den Nocebo-Effekt. Und er zeigt, wie wir trotz Beipackzettel, Röntgenbilder und Gentests gesund bleiben.

Warum muntern rosafarbene Pillen auf, was sind Cyberchonder und welche Wirkung haben Röntgenbilder? Die Kraft der Gedanken ist so mächtig, dass sie Gesunde krank machen kann – Nocebo-Effekt nennt sich das Phänomen.

Wer morgens Kopfschmerzen googelt, glaubt abends, er habe einen Gehirntumor. Rückenschmerzen werden umso leichter chronisch, je mehr Röntgenbilder ihrer Wirbelsäule die Patienten gesehen haben. Die Erwartung bestimmt den Verlauf mit allen Risiken und Nebenwirkungen.

Magnus Heier zeigt klar auf, dass mehr Aufklärung die Heilung auch behindern kann und wie leicht es ist, unser Wohlbefinden zu manipulieren. Gerade für die ärztliche Behandlung ist dieses Wissen entscheidend – denn bislang ignorieren Ärzte und Forscher den Nocebo-Effekt weitgehend. Mit diesem wichtigen Buch könnte sich das ändern.

Magnus Heier

Nocebo: Wer’s glaubt wird krank

Wie man trotz Gentests, Beipackzetteln und Röntgenbildern gesund bleibt

3., überarbeitete und ergänzte Auflage 2012, 152 S., 22 s/w Abb. Gebunden, ISBN 978-3-7776-2295-8, 17,90 Euro

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