Dreifachkombination verhindert tiefe L-Dopa-Plasmatäler

Die Dreifachkombination Levodopa plus Carbidopa plus Entacapon (Stalevo^®) stellt ein pharmakokinetisch optimiertes Levodopa dar. Die duale Hemmung der wichtigsten peripheren Abbauwege von Levodopa durch den Decarboxylasehemmer Carbidopa und den Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer Entacapon sorgt für längere Plasmahalbwertszeiten und einen gleichmäßigeren Levodopa-Spiegel im Tagesverlauf. Die Plasmaspiegel sinken unter dualer Hemmung weniger stark ab als unter der herkömmlichen Levodopatherapie, bei der Levodopa entweder nur mit Carbidopa oder Benserazid kombiniert ist. Der größere klinische Nutzen der Dreifachkombination bei Parkinsonpatienten mit Wearing-off-Symptomen wird darauf zurückgeführt, dass keine tiefen Plasmaspiegeltäler auftreten. Um diese These weiter zu untersuchen, wurden in der multizentrischen Cross-over-Studie Kinesta-PD die pharmakologischen Profile der Dreifachkombination (Levodopa, Carbidopa, Entacapon, LCE) mit denen der Zweifachkombination (Levodopa, Carbidopa, LC) bei Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson verglichen. Mit klarem Vorteil für den "Dreierpack": Unter viermal täglicher LCE-Gabe war das geometrische Mittel alle Minimalkonzentrationen signifikant höher als unter dem entsprechenden Levodopa-Carbidopa-Regime. Ähnliches galt für die Bioverfügbarkeit. Den Autoren der Studie zufolge dürfte das gleichmäßigere Levodopa-Plasmaprofil die klinisch beobachteten Vorteile der Dreifachkombination erklären, nämlich eine längere On-Zeit, bessere Motorik und bessere Alltagsfertigkeiten.

Motorische und nicht-motorische Symptome verbessert

Eine häufige Komplikation unter einer herkömmlichen L-Dopa-Therapie ist das Auftreten von Symptomen aufgrund von Wearing-off. Dieses Phänomen lässt sich darauf zurückführen, dass die Wirkung einer LevodopaDosis vorzeitig nachlässt und demzufolge im Tagesverlauf Parkinsonsymptome bereits vor der nächsten Levodopa-Applikation erneut auftreten. Dies kann schon früh nach Therapiebeginn auftreten. Als mögliche Ursache wird die kurze Halbwertszeit des Wirkstoffs diskutiert. Die Sense-Studie (Study to Evaluate Initiation of Stalevo in Early Wearing-Off), eine multizentrische Phase-IV-Studie, zeigte nun, dass Patienten mit frühem Wearing-off von der Dreifachkombination profitieren. Eingesschlossen waren 115 Patienten, die unter Levodopa/Carbidopa (n = 47) oder Levodopa/Benserazid (n = 68) ein Wearing-off entwickelten, definiert als das Vorliegen mindestens eines Symptoms auf der WOQ-9. Sie wurden direkt auf die Dreifachkombination Levodopa, Carbidopa und Entacapon umgestellt und über sechs Wochen beobachtet. Die überwiegende Mehrzahl der Prüfärzte und Patienten bewerteten die Umstellung positiv. Unabhängig von der Art der Vorbehandlung besserten sich die motorischen Wearing-off-Symptome bei 53 bis 74%. Die nicht-motorischen Symptome wie Stimmungsschwankungen, Schmerzen, kognitive Verlangsamung und Angst sprachen bei 30 bis 52% der Patienten an. "Das sind erstmals Daten, die zeigen, dass eine Verlängerung der L-Dopa-Dosis im Blut auch die nicht-motorischen Störungen bessert", so Prof. Dr. Wolfgang Oertel, Direktor der Klinik für Neurologie der Philipps-Universität Marburg.

Unerwünschte Wirkungen der Dreierkombination

Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen von Levodopa und Carbidopa beruhen auf der zentralen neuropharmakologischen Aktivität von Dopamin. Diese Reaktionen können im Allgemeinen durch eine Verminderung der Levodopa-Dosis gemildert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Dyskinesien. Muskelzucken und Blepharospasmus können als frühe Hinweise darauf gedeutet werden, dass eine Verminderung der Levodopa-Dosis erwogen werden sollte. Übelkeit ist eine ebenfalls in Zusammenhang mit erhöhter zentraler dopaminerger Aktivität stehende häufige Nebenwirkung von Levodopa und Carbidopa. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Entacapon hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen und treten dosisabhängig und meistens zu Beginn der Behandlung in der Einstellungsphase auf. Dazu zählen Dyskinesien und eine Verstärkung der Parkinsonsymptome. Die zweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen von Entacapon sind gastrointestinale Beschwerden, zu denen Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhö gehören. Entacapon kann zudem eine rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen, die jedoch harmlos ist. Die Patienten sollten darüber informiert werden, damit sie nicht beunruhigt sind.