Mehr „On“ und weniger „Off“

Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom (IPS) kommen schon nach wenigen Jahren des guten Ansprechens auf eine perorale Levodopa-Therapie (sogenannte Honeymoon-Phase) an den Punkt, dass die Symptomkontrolle und Alltagsbewältigung immer schwieriger werden. Als besonders störend erweisen sich plötzlich eintretende Bewegungsblockaden (Freezing), die stigmatisierenden unwillkürlichen Überbewegungen (Dyskinesien) und Fluktuationen in den motorischen und nicht motorischen Symptomen (On-off-Phänomen). Dabei wechseln sich Phasen guter Beweglichkeit (On-Phase), in die auch die Dyskinesien fallen, mehrmals täglich mit immer länger werdenden Phasen der Unterbeweglichkeit (Off-Phase) ab (vereinfachte Darstellung s. Abb. 1). Nicht nur die Motorik, sondern auch das Schmerzerleben, vegetative Symptome wie Schluck-, Blasen- und Darmfunktionsstörungen, der Affekt sowie neuropsychiatrische Störungen wie Angst, Apathie, innere Unruhe und geminderter Antrieb unterliegen dabei in ihrer Ausprägung deutlichen Schwankungen im Tagesverlauf. Anfänglich lassen sich Dyskinesien und Fluktuationen meist gut vorhersehen und mit der Arzneimitteleinnahme korrelieren, in späteren Stadien treten sie aber auch unvorhersehbar auf. Beispielsweise beobachtet man Überbewegungen auch in Off-Phasen (sogenannte Off-Dyskinesien), wie schmerzhafte Verkrampfungen in den Beinen.

Individuelle Therapieentscheidung

Durchschnittlich fünf Jahre nach Beginn der Levodopa-Therapie treten die genannten motorischen und nicht motorischen Fluktuationen erstmals auf, nach zehn Jahren sind sie bei fast allen Patienten zu erwarten [1]. Lange Zeit lautete daher die Empfehlung, jüngere Patienten (< 60 bis 70 Jahre) vorrangig mit Dopamin-Agonisten und/oder MAO-B-Hemmern zu behandeln, um die Initiierung des Goldstandards der Therapie möglichst weit hinauszuzögern. Mittlerweile hat das Patientenalter bei der Wahl des Therapeutikums weniger Gewicht in der Behandlung der sehr heterogen ausgeprägten Erkrankung. Die Entscheidung erfolgt vielmehr streng individuell und unter Berücksichtigung des jeweiligen und im steten Wandel befindlichen Beschwerdebildes, etwaiger Begleiterkrankungen, der Lebensumstände des Patienten und des Nebenwirkungsprofils der Arzneistoffe. Die Bedürfnisse der Patienten wie der Angehörigen sind dabei gleichermaßen zu berücksichtigen. Nach wie vor versucht man, hochdosierte Levodopa-Gaben und -Tagesdosen zu vermeiden, um Nebenwirkungen und Wirkfluktuationen nicht unnötig zu provozieren. „Einspareffekte“ können beispielsweise durch Kombination mit Dopamin-Agonisten und/oder Monoaminooxidase-B-Hemmern (MAO-B-Inhibitoren) oder Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) erzielt werden. Um nur kurz auf andere „Einspareffekte“ zu sprechen zu kommen: Experten auf dem Gebiet der Parkinson-Therapie kritisieren, dass durch Budget­begrenzung der verschreibenden Neurologen, Eingruppierung der Arzneimittel in Festbetragsgruppen und Zu­lassungsbeschränkungen Innovationen ausgebremst und therapeutische Optionen limitiert werden [3]. Zudem wird immer wieder beobachtet, dass Rabattverträge zu Prä­paratewechseln führen, die unerwünschte Effekte begünstigen können [16].

Weshalb schwankt’s?

Nach einigen Jahren kann der Dopamin-Mangel nicht mehr zufriedenstellend durch eine einfache perorale Therapie ausgeglichen werden, weil sich im Laufe der Erkrankung das therapeutische Fenster von Levodopa verkleinert (s. Abb. 1). Dies liegt am zunehmenden Untergang dopaminerger Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra. In einem frühen Parkinson-Stadium kann aus Levodopa bereitgestelltes Dopamin noch in den verbleibenden präsynaptischen Nervenendigungen gespeichert werden und schwankende Wirkstoffkonzentrationen im Plasma abpuffern. In fortgeschrittenen Stadien ist hingegen die synaptische Dopamin-Konzentration unmittelbarer von der exogenen Zufuhr der Dopamin-Vorstufe abhängig als in früheren Sta­dien, da es nicht nur an körpereigenem Botenstoff in den Basalganglien mangelt, sondern auch die striatalen Speichermöglichkeiten sukzessive fehlen. Und hier kommt die ungünstige Pharmakokinetik der oralen Levodopa-Therapie ins Spiel, so dass eine unphysiologische, pulsatile Stimulation zerebraler postsynaptischer Dopamin-Rezeptoren zu beklagen ist [4]: Trotz der Gabe des Decarboxylase-Hemmers Carbidopa ist die Halbwertszeit von Levodopa mit ca. 90 bis 120 Minuten kurz und seine orale und zerebrale Bioverfügbarkeit ist zu schlecht und zu variabel, was an der Konkurrenz mit neutralen Aminosäuren der Nahrung um intestinale und zerebrale Aminosäuretransporter, dem Einfluss des enzymatischen Abbaus und der schnellen Oxidation der Wirkstoffe liegt. Auch erschwert die im Rahmen eines idiopathischen Parkinson-Syndroms auftretende Dysphagie das Schlucken der so wichtigen Therapeutika. Zudem ist eine krankheitsbedingte, dysfunktionale Peristaltik mit verlangsamter Magenentleerung verantwortlich für Unregelmäßigkeiten in der Resorption oraler Darreichungsformen. Es tragen also mehrere Faktoren zu schwankenden Plasmaspiegeln von Levodopa und damit schwankenden zerebralen Dopamin-Spiegeln bei. Hinzu kommt eine mitunter unzuverlässige Arzneimitteleinnahme, da die immer komplexer werdende Therapie – bei gleichzeitig steigender Unzufriedenheit mit der hierdurch erlangten Symptomkontrolle – leider unweigerlich zu besonderen Herausforderungen für die Therapietreue führt.

Strategien gegen Fluktuationen

Mit zunehmender Krankheitslast werden individuell zu gestaltende Anpassungen der Therapie erforderlich, um die Wirksamkeit der Parkinson-Medikation möglichst aufrechtzuerhalten und störende unerwünschte Arzneimittelwirkungen abzumildern. Optimierungen erfolgen hinsichtlich der Hinzunahme von Darreichungsformen mit veränderter Levodopa-Freigabe, höheren Dosierungen in kürzeren Zeitabständen und Verordnung von Kombinationspartnern (Dop­amin-Agonisten, MAO-B- oder COMT-Hemmer, NMDA-Antagonist). Zur Verkürzung von Off-Phasen bieten sich zudem subku­tane Apomorphin-Injektionen an, die im Notfall oder bei kognitiver Einschränkung auch von geschulten Angehörigen oder Pflegepersonen verabreicht werden können. Die Injektionen heben sich durch einen schnellen Wirkeintritt hervor, haben jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die Ein­dämmung von Dyskinesien. Ebenfalls zur Kupierung von Off-Phasen ist eine inhalative Levodopa-Therapie (Inbrija^®) zugelassen. Sie ist zwar seit Mai 2022 in Deutschland verfügbar, im Versorgungsalltag aber noch nicht angekommen und vermutlich mit deutlichen koordinativen Herausforderungen verbunden. Um auch die Dyskinesien zu entschärfen, kommt nur eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation in Betracht, zum Beispiel durch Rotigotin-Pflaster, welche auch im Frühstadium zugelassen sind, und subkutane Apomorphin- sowie intestinale Levodopa-Pumpen (Indikationen und Kontra­indikationen beachten!). Hierdurch kann die orale Therapie, besonders bei Patienten mit ausgeprägten, komplexen Wirkfluktuationen trotz bereits optimierter oraler Therapie, ergänzt und vereinfacht beziehungsweise fortgeführt werden [5, 6]. Zudem genießt die Tiefe Hirnstimulation (THS, Hirnschrittmacher) unter Therapeuten einen hohen Stellenwert bei der Behandlung therapieresistenter Fälle. Diese neuro­chirurgische Behandlungsoption wirkt aber häufig abschreckend auf Patienten und ihre Betreuungspersonen.

Pharmazeutische Innovationen

Die Nachteile der klassischen peroralen Levodopa-Therapie liegen auf der Hand. Um Schwankungen in der Beweglichkeit und bei nicht motorischen Symptomen sowie Dyskinesien und lange Off-Perioden zu reduzieren, wird daher ein großes Ziel verfolgt: Möglichst gleichmäßige, physiologische Dop­amin-Spiegel im Gehirn, ohne Plasmaspiegelspitzen und -täler zu erzeugen. Auf der Suche nach Möglichkeiten, Levodopa kontinuierlich zuzuführen oder fein zu titrieren, wurde bereits tief in die galenische Trickkiste gegriffen, manche Innovationen wurden aber ausgebremst (Übersicht siehe [7]):

• Duodopa^®, eine Levodopa-Carbidopa-Kombination oder Lecigon^®, eine Dreifachkombination aus Levodopa, Carbi­dopa und Entacapon, beide konzentriert in Gelform, werden jejunal per Pumpe verabreicht. Sie sind nur Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen und Dyskinesien vorbehalten, die anderweitig nicht adäquat behandelt werden können. Große Vorteile dieses Therapieprinzips sind die kontinuierliche, fein justierbare Wirkstoffabgabe direkt an den Resorptionsort von Levodopa unter Umgehung des Magens und die Möglichkeit, Bolus-Gaben zu verabreichen. Das invasive Prozedere, also die operative Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie mit jejunaler Sonde (PEG-J-Sonde), deren gewissenhafte Pflege und eventuell auftretende Komplikationen wie Infektionen, Obstruktionen oder Sonden-Dislokationen erweisen sich teilweise als Hinderungsgrund [5].
• Suades^®, Mikrotabletten mit 5 mg Levodopa plus 1,25 mg Carbidopa zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für ein Dosiergerät, wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) in die gleiche Festbetragsgruppe wie herkömmliche Levodopa-Carbidopa-Tabletten „verbannt“ [8].
• Accordion Pill^®, eine zweimal täglich zu applizierende Kapsel, die wirkstoffhaltige, abbaubare Polymerfilme unterschiedlicher Freisetzungsraten enthält, die zieharmonikaförmig gefaltet sind und bis zu zwölf Stunden im Magen verweilen, befindet sich derzeit in Zulassungsstudien.

Warum nicht subkutan?

Ideal wäre die kontinuierliche, subkutane Infusion von Levodopa über eine tragbare Pumpe, mit basaler Freisetzungsrate sowie der Möglichkeit zur Bolus-Gabe, ähnlich einer Insulin-Pumpe. Bislang scheiterte man allerdings an der schlechten Löslichkeit und chemischen Stabilität des Prodrugs Levodopa in wässrigen Lösungen. Es würden sich jedoch zahlreiche Vorteile für die Parkinson-Therapie ergeben: Dank stabiler Wirkspiegel könnten On-Phasen verlängert und Off-Phasen verkürzt werden. Bei dem minimal-invasiven Verfahren wäre, im Vergleich zu einer jejunalen Pumpe, kein chirurgischer Eingriff mit potenziell damit verbundenen Risiken erforderlich. Durch die Umgehung des Magen-Darm-Traktes ließe sich der Nahrungseinfluss eliminieren und Wirkstoff einsparen. Darüber hinaus würden Applikationsschwierigkeiten bei Dysphagie-Patienten sowie Resorptionsstörungen aufgrund einer veränderten Peristaltik der Vergangenheit angehören. Ein Pumpensystem könnte (nach intensiver Schulung) zu einer wesentlichen Vereinfachung der oft komplex gestalteten Therapie beitragen und Patienten wie Angehörige entlasten. So ließe sich auch die Adhärenz erhöhen – bei entsprechender Zufriedenheit mit dem Therapieerfolg umso mehr. Durch technische Lösungen wäre es möglich, Bolus-Gaben zu begrenzen, um einem Übergebrauch vorzubeugen. In noch fernerer Zukunft ist auch der Einsatz von Biosensoren zur Etablierung eines sogenannten Closed-loop-Systems denkbar (vgl. Insulin-Therapie). Ein noch zu entwickelndes Sensoren-Netzwerk könnte Levodopa-Spiegel messen, Symptome und das Fortschreiten der Erkrankung analysieren und die Pumpe individuell, entsprechend dem Bedarf und unter Nutzung ausgeklügelter Algorithmen und künstlicher Intelligenz, steuern [9].

Bislang sind zwei Ansätze zur subkutanen Levo­dopa-Carbidopa-Gabe weit fortgeschritten und werden in vielversprechenden, klinischen Studien untersucht: ND0612 von NeuroDerm und ABBV-951 von AbbVie Inc. Bei ABBV-951 handelt es sich um ein Prodrug vom Prodrug, da hier Levodopa zur Verbesserung der Löslichkeit zu Foslevodopa phosphoryliert wurde (ebenso wie die zweite Komponente Foscarbidopa). Im Körper wird das Stoffgemisch schnell und fast vollständig durch alkalische Phosphatasen zu Levodopa/Carbidopa umgewandelt. Die konzentrierte Lösung weist einen physiologischen pH-Wert auf und kann daher subkutan verabreicht werden. Bei ND0612 ist über die Art der Löslichkeitsverbesserung und Stabilisierung nicht viel bekannt. Zu beiden Substanzgemischen liegen Studienergebnisse über die erzielten pharmakokinetischen Profile bei Parkinson-Patienten vor. Die Levodopa-Spiegel erreichen jeweils schnell den Steady State und bleiben bei nur minimalen Schwankungen stabil [10, 11], anders als die Spiegel nach einer peroralen Levodopa/Carbidopa-Therapie (s. Abb. 2) [10]. Als größte Herausforderung kann die lokale Verträglichkeit an der Infusionsstelle angesehen werden. Es ist bereits von anderen Pumpensystemen bekannt, dass es zur subkutanen Knötchenbildung kommen kann, die unter Umständen therapielimitierend wirkt. Neben kosmetisch kaum störenden Granulomen sind auch schmerzhafte Rötungen, Juckreiz und Hautveränderungen möglich. Diesem Risiko kann man durch konsequente hygienische Handhabung und regelmäßigen Wechsel (Rotation) der Einstichstelle begegnen. Patienten und ihre Angehörigen müssen hierzu intensiv und fortlaufend geschult werden.

Mehr On und weniger Off

In ersten Untersuchungen überzeugen subkutane Levodopa-Pumpen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in puncto Wirksamkeit und Reduktion von Fluktuationen: In einer noch nicht veröffentlichten, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie konnte beispielsweise mit Foslevodopa/Foscarbidopa eine deutliche und signifikante Verbesserung bei der Kontrolle motorischer Schwankungen im Vergleich zur peroral therapierten Vergleichsgruppe, die Placebo-Infusionen erhielt, erzielt werden [12, 13]. Patienten verbrachten bei subkutaner Levodopa-Gabe gemäß eigener Angaben in standardisierten Parkinson-Tagebüchern viel mehr Zeit in der On-Phase als vor Studienbeginn und das, ohne dabei störende Dyskinesien zu verspüren. Dieser Effekt konnte bereits ab der ersten Woche beobachtet werden. Konkret betrugen die Unterschiede in der zum jeweiligen Ausgangsniveau verlängerten On-Zeit in Woche 12 plus 2,72 Stunden für subkutanes Foslevodopa/Foscarbidopa gegenüber plus 0,97 Stunden für Placebo-Infusion plus orales Levodopa/Carbidopa (p = 0,0083). Ähnlich präsentierten sich die Effekte auf die Reduktion der Off-Zeiten: Nach zwölf Wochen schlugen unter subkutan verabreichtem Foslevodopa/Foscarbidopa täglich 2,75 Stunden weniger zu Buche gegenüber 0,96 Stunden weniger unter Placebo-Infusion plus oralem Levodopa/Carbidopa (p = 0,0054). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und weitere sekundäre Studienendpunkte verbesserten sich ebenfalls, bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil, so dass im Mai dieses Jahres nun ein Zulassungsantrag bei der FDA gestellt wurde. Zu beiden Kandidaten liegen mittlerweile auch Langzeitergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit von einer über einjährigen Anwendung vor [14, 15].

Fazit

Neue Levodopa-Formulierungen wie die kontinuierliche subkutane Infusion von (phosphoryliertem) Levodopa/Carbi­dopa haben das Potenzial, die schwierige Kinetik der oral applizierten Darreichungsformen zu überwinden und die Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms im fortgeschrittenen Stadium zu verbessern. Sie werden vermutlich in naher Zukunft die therapeutischen Optionen erweitern. Patienten mit motorischen und nicht motorischen Wirkfluktuationen werden von stabilen Plasmaspiegeln und damit einhergehender verbesserter Beweglichkeit durch Verkürzung der Off-Zeiten und Verlängerung der On-Zeiten hoffentlich profitieren können. |