Arzneimittel und Therapie

Nukleosidanalogon zugelassen

Telbivudin hält Hepatitis-B-Viren in Schach!

Mit Telbivudin (Sebivo®) steht ab 1. Juni ein neuer Wirkstoff aus der Gruppe der Nukleosidanaloga zur Therapie der chronischen Hepatitis B in Deutschland zur Verfügung. Die GLOBE-Studie, aus der die Zulassungsdaten stammen, lieferte aber auch den Anstoß, die therapeutische Strategie bei chronischer Hepatitis B neu zu überdenken. Denn sie belegte, dass die Virussuppression nach 24 Wochen eine hohe prädiktive Aussagekraft besitzt. Gefordert wird deshalb eine individuelle Therapieoptimierungsstrategie, die auch als "On-treatment-Management" bezeichnet wird.

Die Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion ist mit weltweit mehr als 300 Millionen Virusträgern eine der häufigsten Infektionskrankheiten. In Deutschland geht man von ca. 600.000 Patienten mit einer chronischen Hepatitis B aus. Trotz der seit 1995 bestehenden allgemeinen Impfempfehlung für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren werden dem Robert Koch-Institut jährlich weiterhin mehr als 3000 Fälle einer akuten HBV-Infektion gemeldet. Vor allem bei Immigranten aus dem Mittelmeerraum, aber insbesondere auch aus Osteuropa und Staaten der ehemaligen Sowjetunion ist die HBeAg-Prävalenz zum Teil deutlich erhöht.

Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga werden bei behandlungspflichtiger chronischer Hepatitis B als Langzeittherapie zur Suppression der Virusreplikation eingesetzt. Entscheidend für die Zulassung von Telbivudin waren die überzeugenden Zwei-Jahres-Daten der GLOBE(Global Leadership & Organization Behaviour Effectiveness)-Studie. Sie belegen, dass Telbivudin signifikant stärker antiviral wirksam ist als das Standard-Nukleosidanalogon Lamivudin und sich gleichzeitig deutlich seltener Resistenzen entwickeln. In GLOBE, einer kontrollierten, randomisierten Vergleichsstudie, wurden insgesamt 1367 Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (HBeAg-positiv: 921; HBeAg-negativ: 446) über zwei Jahre einmal täglich entweder mit 600 mg Telbivudin oder mit 100 mg Lamivudin behandelt.

Telbivudin zeigte eine überlegene antivirale Aktivität mit einem therapeutischen Ansprechen (Senkung der Viruslast unter 105 Kopien/ml bei gleichzeitiger Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ATL) -Werte oder HBeAg-Verlust) von 64% gegenüber 48% bei HBeAg-positiven Patienten. Eine Absenkung der HBV-DNA (siehe Kasten) unter die PCR-Nachweisgrenze wurde bei 56% der HBeAg-positiven Patienten unter Telbivudin, dagegen nur bei 39% unter Lamivudin erreicht. Noch günstiger waren die Ergebnisse für HBeAg-negative Patienten, die generell nicht so hohe Replikationsraten zeigen, mit Ansprechraten von 78% gegenüber 66% und einem Anteil PCR-negativer Patienten von 82% gegenüber 57%. Eine HBeAg-Serokonversion erreichten unter Telbivudin 30% der HBeAg-positiven Patienten (Lamivudin: 25%). Dies entspricht den Serokonversionsraten, die mit einer alpha-Interferon-Therapie erreicht werden. "Die höhere antivirale Aktivität schlägt sich auch in einer höheren Serokonversionsrate nieder", betonte Priv.-Doz. Dr. Thomas Berg, Berlin. Besonders profitierten Patienten mit mindestens zweifach erhöhten ALT-Werten mit einer Serokonversionsrate von 41%. Das Sicherheitsprofil der beiden Nukleosidanaloga war vergleichbar. Von besonderem Interesse war der Blick auf die Resistenzraten, da die Entwicklung von Resistenzen das Problem in der Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ist. Auch hier war Telbivudin dem Standard überlegen mit deutlich niedrigerem Risiko: So lagen die kumulativen Resistenzraten bei HBeAg-positiven Patienten bei 18% gegenüber 30%, bei HBeAg-negativen Patienten bei 7% gegenüber 17%.

Frühe Virussuppression – besserer Outcome

Die GLOBE-Studie lieferte darüber hinaus auch Daten, die die Strategie in der Therapie der chronischen Hepatitis B insgesamt beeinflussen werden. Subgruppenanalysen zeigten nämlich die Bedeutung der frühen viralen Suppression für den anhaltenden Erfolg der Langzeittherapie und das Risiko einer Resistenzentwicklung. Konkret: Patienten, bei denen bereits nach 24 Wochen der HBV-DNA-Spiegel unter der PCR-Nachweisgrenze lag, hatten einen günstigeren Therapieverlauf, das Risiko der Resistenzentwicklung lag deutlich niedriger. So waren 88% der HBeAg-negativen und 82% der HBeAg-positiven Patienten mit PCR-Negativität nach 24 Wochen auch noch nach zwei Jahren PCR-negativ. Die Resistenzrate lag lediglich bei 2 beziehungsweise 4%.

Perspektive: das "On-treatment-Management"

Gefordert wird nun eine individuelle Therapieoptimierungsstrategie, auch als "On-treatment-Management" bezeichnet, die sich an den HBV-DNA-Spiegeln zu definierten Zeitpunkten der Therapie orientiert. Prof. Dr. Stefan Zeuzem, Frankfurt, stellte dafür folgendes Roadmap-Konzept vor: Zwölf Wochen nach Therapiebeginn sollte das primäre Therapieansprechen überprüft werden, "was bei über 80% der Patienten nicht gemacht wird." Bei einem Abfall der HBV-DNA unter 1 Logstufe ist die Therapie fortzusetzen. Andernfalls sollte zwingend die Compliance des Patienten überprüft werden, die häufig die Ursache eines primären Therapieversagens ist. Noch seltener werden die HBV-DNA-Werte nach 24 Wochen analysiert, die jedoch wegweisend für das weitere Prozedere sind. Bei vollständigem Ansprechen mit weniger als 300 Kopien/ml (PCR-negativ) ist die antivirale Behandlung fortzusetzen. Liegt die HBV-DNA-Konzentration über 104 Kopien/ml, also bei mangelndem Ansprechen, empfiehlt sich die zusätzliche Gabe eines weiteren Nukleosidanalogons mit einem komplementären Wirkprofil. Idealer Kombinationspartner von Telbivudin wäre dann Adefovir. Schwieriger ist die Situation bei Patienten, die partiell ansprechen mit zwar nachweisbarer HBV-DNA, aber Werten unter 104 Kopien/ml. Wird der Patient mit einem Nukleosidanalogon mit niedriger genetischer Barriere für Resistenzen behandelt, plädierte Zeuzem ähnlich wie bei mangelhaftem Ansprechen für die Add-on-Therapie mit einem zweiten Nukleosidanalogon, das nicht kreuzresistent ist. Damit gelingt es am ehesten, die HBV-DNA "in den sicheren Hafen zu bekommen". Erhält der Patient dagegen eine antivirale Substanz mit hoher genetischer Barriere und/oder einem langsamen antiviralen Effekt, wie etwa Adefovir, sollte die Behandlung fortgesetzt und der Patient alle drei Monate beobachtet werden. Bei stetem Anfall kann weiterbehandelt werden, kommt es dagegen zu einer Stagnation der Viruslast oder einem Anstieg der HBV-DNA-Spiegel, ist es Zeit für eine Add-on-Therapie. Zeuzem betonte, dass Patienten, die "anbehandelt" sind, auch einem adäquaten Monitoring unterzogen werden müssen. "Der Rezeptblock darf nicht das Ende der Arzt-Patienten-Beziehung sein."

Quelle

Priv.-Doz. Dr. Thomas Berg, Berlin; Prof. Dr. Stefan Zeuzem, Frankfurt: Einführungspressekonferenz "Sebivo®: Virus im Fokus – Neue Perspektiven in der Therapie der chronischen Hepatitis B", Berlin, 14. Mai 2007, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

Apothekerin Dr. Beate Fessler
Prädiktor bei chronischer Hepatitis B
HBV-DNA schlägt Transaminasen
Der Erfolg einer Therapie bei chronischer Hepatitis B wird an Surrogatparametern gemessen. Spätestens seit der GLOBE-Studie hat hier ein Paradigmenwechsel stattgefunden. Statt wie bislang den Umweg über biochemische Parameter, spricht Transaminasen, zu gehen, wird die Viruslast mittels HBV-DNA-Messung direkt bestimmt. Aus gutem Grund. Denn die Transaminasenwerte sind häufig nicht zuverlässig. So können Patienten mit normalen Transaminasenwerten ein fortgeschrittenes Stadium einer Hepatitis B erreichen. Umgekehrt zeigte eine Studie, dass die Prognose für Hepatitis-B-Patienten dann am schlechtesten ist, wenn der Alanin-Aminotransferase-Wert um das Ein- bis Zweifache erhöht ist, nicht bei den ganz hohen Werten. Die HBV-DNA-Konzentration korreliert dagegen direkt mit der Leberhistologie. Je höher die Spiegel, um so häufiger liegen Entzündung, Fibrose und Zirrhose vor. Selbst das Risiko für ein Leberzellkarzinom steht in direktem Zusammenhang mit der Viruslast. HBV-DNA-Spiegel sind daher ein aussagefähiger Prädiktor für das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms, eine effektive Senkung der Viruslast ein zentraler prognostischer Parameter.
Steckbrief: Telbivudin
Handelsname: Sebivo
Hersteller: Novartis Pharma, Nürnberg
Einführungsdatum: 1. Juni 2007.
Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 600 mg Telbivudin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumstärkeglycolat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug der Tabletten: Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Hypromellose.
Stoffklasse: Antibiotika/Antiinfektiva; antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleosidanalogon. ATC-Code: J05AF11.
Indikation: Für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Nachweis viraler Replikation, anhaltend erhöhten Glutamat-Pyruvat-Transaminase-(GPT)-Spiegeln und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose indiziert. Dosierung: 600 mg (eine Tablette) einmal täglich peroral mit oder ohne Nahrung.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Nebenwirkungen: Schwindel, Kopfschmerzen; Husten; Anstieg der Amylase im Blut, Diarrhö, Anstieg der Lipase im Blut, Übelkeit, abdominelle Schmerzen; Hautausschlag; Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im Blut; Müdigkeit; Anstieg der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) im Blut.
Wechselwirkungen: Da Telbivudin vorwiegend durch renale Exkretion eliminiert wird, kann die gleichzeitige Gabe mit Substanzen, welche die Nierenfunktion beeinflussen die Plasmakonzentrationen von Telbivudin und/oder der gleichzeitig gegebenen Substanz beeinflussen. Telbivudin ist kein Substrat, Hemmstoff oder Induktor des Cytochrom-P450-(CYP450)-Enzymsystems, deshalb ist das Potenzial für durch CYP450 vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen mit Telbivudin gering.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Die Leberfunktion sollte während der Behandlung und über einen Zeitraum von mindestens sechs Monate nach Ende der Hepatitis-B-Therapie überwacht werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga, auch mit Telbivudin, sollte abgesetzt werden, wenn es zu einem schnellen Anstieg der Transaminasen-Spiegel, zu einer progressiven Hepatomegalie oder zu einer metabolischen Azidose/Laktazidose unbekannter Ätiologie kommt. Unter der Anwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Beginn der Behandlung Fälle von Myopathie und Myalgie beschrieben. Telbivudin sollte bei Patienten mit Leberzirrhose mit besonderer Vorsicht angewendet werden; bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist Telbivudin nicht indiziert. Bei der Gabe von Telbivudin an ältere Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.
Natürlicher Verlauf einer Hepatitis-B-Infektion Die Erkrankung kann akut – hier kommt es in 90% der Fälle zu einer Ausheilung in den ersten sechs Monaten – oder chronisch verlaufen. Dies betrifft 10% der Fälle, bei denen nach sechs Monaten keine Heilung eintritt.
Telbivudin

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