Arzneimittel und Therapie

Chronische Hepatitis B: Lichtblick Entecavir

Eine chronische Hepatitis B kann nicht kurativ behandelt werden. Die zur Reduktion der Viruslast und zur Verhinderung von Spätfolgen eingesetzten Therapeutika verlieren nach einer gewissen Zeit ihre Wirksamkeit. Entecavir, eine neues Nukleosid–analogon, ruft bislang keine Resistenzen hervor und scheint das therapeutische Arsenal zu bereichern.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein kleines, umhülltes DNA-Virus. Das Genom besteht aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA. Die Virushülle besteht aus dem lipidhaltigen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis B surface antigen, HBsAg) und umschließt das Viruskapsid, das aus dem Core-Antigen (HBcAg) aufgebaut ist.

Serologischer Nachweis HBsAg, HBcAg und dessen Abbauprodukt HBeAg spielen beim serologischen Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion eine wichtige Rolle. Von einer chronischen Hepatitis B spricht man, wenn die HBV-Replikation (HBsAg, HBeAg und HBV-DNA im Serum positiv) über mindestens sechs Monate bestehen bleibt. Bei einer chronischen Hepatitis B ist der Nachweis von HBeAg oft negativ, man spricht dann von einer HBeAg-negativen Hepatitis. Sie kommt durch die Bildung von Mutanten im Bereich des Core-Gens zustande (z. B. HBV-Präcore- oder Core-Promoter-Mutanten), welche die Bildung von HBeAg verhindern. Bei einer HBeAg-negativen Hepatitis ist der Leberschaden stärker ausgeprägt als bei einer HBeAg-positiven Hepatitis.

Gefürchtete Spätfolgen Gefürchtete Spätfolgen einer chronischen Hepatitis B sind Leberzirrhose, Leberversagen und Leberzellkarzinome, Erkrankungen, die weltweit für rund eine Million Todesfälle verantwortlich sind. Mit den heute zur Verfügung stehenden Therapeutika kann eine chronische Hepatitis B nicht geheilt werden. Ziel der Therapie ist eine anhaltende Suppression der Viruslast, eine Hemmung der hepatischen Entzündung sowie eine Serokonversion, das heißt die Bildung von Antikörpern. Bereits durch Absenken der Viruslast können das Überleben der Betroffenen verlängert und die Inzidenz hepatozellulärer Tumoren reduziert werden. Dazu ist allerdings eine langfristige, möglicherweise lebenslange Therapie erforderlich. Hieraus ergeben sich viele Probleme, so unter anderem die Kosten, Spätfolgen der Behandlung, unerwünschte Wirkungen und Resistenzentwicklungen. Vor allem letztere erschweren die Therapie. Möglicherweise können einige dieser Probleme durch das neue Nukleo–sidanalogon Entecavir verringert werden, worauf zwei unlängst publizierte Studien hinweisen. Entecavir (Baraclude; Bristol-Myers Squibb) hemmt selektiv die Hepatitis-B-Virus DNA Polymerase. Seine Zulassung ist in den USA bereits erfolgt und in Europa beantragt.

Entecavir bei HBeAg-positiver Hepatitis Im Rahmen der weltweiten doppelblinden und randomisierten BEHold-Studie (Benefits of Entecavir for Hepatitis B Liver Disease) wurden 715 Patienten mit Hepatitis-B e-Antigen-(HBe-Ag-) positiver chronischer Hepatitis ausgewählt, die zuvor noch nicht mit einem Nukleosid–analogon behandelt worden waren. Sie erhielten nach dem Zufallsprinzip während 52 Wochen täglich 0,5 mg Entecavir oder 100 mg Lamivudin. Der primäre Studienendpunkt war die histologische Verbesserung nach 48 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren eine Reduktion des Serum-HBV-DNA-Spiegels, HBeAg-Verlust und HBeAg-Serokonversion sowie die Normalisierung des Alaninamino-Transferasespiegels.

Nach 48 Wochen war bei 72% der mit Entecavir und bei 62% der mit Lamivudin behandelten Patienten eine histologische Verbesserung nachweisbar. Die Therapie mit Entecavir führte bei 67% der Patienten zu einem Absenken der Virusmenge im Blut unter die Nachweisgrenze; mit Lamivudin gelang dies nur bei 36%. Auch weitere virologische und biochemische Parameter (u.a. mittlere Abnahme der Serum-HBV-DNA, Serokonversionsrate, Höhe des Alaninamino-Transferasespiegels) wurden unter der Therapie mit Entecavir günstiger beeinflusst als unter Lamivudin. Im Hinblick auf die Verträglichkeit und Sicherheit zeigten sich keine Unterschiede. Gegen Entecavir wurde keine Virusresistenz festgestellt.

Entecavir bei HBeAg-negativer Hepatitis In einer weiteren, ähnlich aufgebauten Studie wurden 648 Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis randomisiert und erhielten 52 Wochen lang täglich entweder 0,5 mg Entecavir oder 100 mg Lamivudin. Auch diese Patienten waren zuvor nicht mit einem Nukleosidanalogon behandelt worden. Primärer Studienendpunkt war wiederum die histologische Verbesserung, sekundäre Studien–endpunkte umfassten virologische und biochemische Parameter. Auch in dieser Studie waren nach 48 Wochen mit Entecavir signifikant bessere Ergebnisse erzielt worden als mit Lamivudin. Das Sicherheitsprofil beider Wirkstoffe war vergleichbar, und es gab keine Hinweise auf eine Resistenzentwicklung unter der Behandlung mit Entecavir.

Easy to start, difficult to stop Ein Kommentar befasst sich mit diesen beiden Studien und der generellen Problematik der medikamentösen Therapie einer chronischen Hepatitis B. Mit Entecavir steht ein neues, potentes Virustatikum mit einem günstigen Sicherheitsprofil zur Verfügung, das – zumindest nach dem heutigen Kenntnisstand – kein oder nur ein geringfügiges Resistenzrisiko besitzt. Trotz dieser therapeutischen Bereicherung ist die Behandlung einer Hepatitis B nicht einfacher geworden. Noch immer ist unklar, welche Patienten therapiert werden sollen, wie lange und mit welchem Medikament. Da es zu keiner Eradikation des Virus kommt, besteht die Gefahr, dass ein Therapieabbruch zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung führt. Langzeittherapien wiederum werfen Fragen der Sicherheit und der Resistenz–entwicklung auf. Entecavir bereichert das therapeutische Arsenal, sein optimaler Einsatz ist jedoch noch nicht geklärt oder – wie es der Kommentator zusammenfasst – Entecavir "is easy to start but difficult to stop".

Eine chronische Hepatitis B kann nicht kurativ behandelt werden. Die zur Reduktion der Viruslast eingesetzten Therapeutika verlieren nach einer gewissen Zeit ihre Wirksamkeit. Entecavir, eine neues Nukleosidanalogon, ruft bislang keine Resistenzen hervor und scheint das therapeutische Arsenal zu bereichern.

Ansprechen der Therapie
  • biochemisch: Normalisierung von ALT (ALT = Alaninaminotransferase, ein bei akuten und chronischen Leberentzündungen stark erhöhtes zytoplasmatisches Leberzellenzym)
  • virologisch: HBe-Serokonversion (Bildung von Antikörpern), Abfall der HBV-DNA
  • histologisch: Abnahme der Leberentzündung (kann u. a. anhand von Fibrose-Scores ermittelt werden)

Erfolgreiche Prävention

Seit mehr als 20 Jahren steht ein Hepatitis-B-Impfstoff zur Verfügung. Durch eine konsequente Impfung lassen sich Infektionen und daraus entstehende Spätfolgen verringern. Dies kann für China und Taiwan gezeigt werden, Länder, in denen alle Neugeborenen gegen Hepatitis B geimpft werden. Die einst sehr hohe Rate an Hepatitis-B-Infektionen sank statistisch signifikant ab und mit ihr die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome. In den USA ist seit der Einführung einer Hepatitis-B-Vakzine die Inzidenz für Hepatitis B um 75% gesunken.

Hepatitis-B-Therapie

  • Interferon alpha (z. B. Roferon A®)
  • pegyliertes Interferon alpha-2 (z. B. PegIntron®, Pegasys®)
  • Lamivudin (z. B. Zeffix®)
  • Adefovir Dipivoxil (Hepsera®)
  • Entecavir

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