Hepatitis B

Hepatitis-B-Virus-Infektion: Fokus auf die Viruslast richten

"Upgrade" der Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Infektion
Von Beate Fessler

Mitte vergangenen Jahres wurde eine neue Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis B gemeinsam von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP), der Gesellschaft für Virologie (GfV), der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) sowie dem Kompetenznetz Hepatitis (Hep-Net) publiziert. Eine Aktualisierung war dringend notwendig geworden, denn inzwischen sind die Erkenntnisse über die Infektion und die therapeutischen Möglichkeiten fortgeschritten. Pegylierte Interferone sind zugelassen, die Zahl der verfügbaren Nukleosi(t)danaloga ist gestiegen und, last but not least, hat sich die frühe Virussuppression als entscheidender Prädiktor für Prognose und Therapieresponse etabliert. Umgekehrt haben die "Leberwerte", also die Transaminasen, an Bedeutung eingebüßt.

Trotz der Möglichkeit einer Impfung gehört die chronische Hepatitis B weltweit noch immer zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Etwa 40% der Weltbevölkerung weisen Antikörper gegen HBV-core-Antigen (Anti-HBc) auf – Merkmal einer durchgemachten oder bestehenden HBV-Infektion. Über 400 Millionen sind chronisch infiziert, davon vier Millionen in Westeuropa und etwa 500.000 in Deutschland. Hierzulande sind 40 bis 70% davon Migranten. Die Risiken einer chronischen Infektion sind hoch. Etwa 30% der Patienten entwickeln langfristig eine Leberzirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom. Weltweit sterben jährlich 600.000 bis 1.000.000 Menschen an den Folgen des viralen Infekts.

Hohe Verlaufsvariabilität

Die Hepatitis-B-Infektion verläuft akut oder chronisch. Der akute Verlauf ist in der Regel inapparent, das heißt, das Immunsystem kann das Virus allein bekämpfen. Bei weniger als 1% der Patienten kommt es zu einem fulminanten Verlauf und dann häufig zu akutem Leberversagen. Der persistierende Verlauf ist definiert als länger als sechs Monate bestehende Infektion mit Hepatitis-B-Viren. Bei der chronischen Hepatitis B geht die persistierende HBV-Infektion mit einer biochemisch und/oder histologisch nachweisbaren Leberschädigung einher. Bei Patienten mit persistierender Infektion ohne Leberzellschädigungszeichen besteht allerdings immer das Risiko einer Reaktivierung, insbesondere wenn etwa eine immunsuppressive Therapie notwendig wird. Welchen Verlauf die Hepatitis B nimmt, hängt wesentlich vom Alter zum Zeitpunkt der Infektion ab. Bei ansonsten gesunden Erwachsenen heilt die HBV-Infektion bei über 90% aus. Umgekehrt bei Kindern, die zu 90% einen chronischen Verlauf entwickeln. Bei immungeschwächten Erwachsenen liegt das Risiko einer Chronifizierung bei 30 bis 90%.

HBV-Test für alle?

Laut aktueller Leitlinie wäre es angesichts der Prävalenz von 0,4 bis 0,8% aktiven HBsAg-positiven Infektionen und eine Prävalenz von 7% Anti-HBc in Deutschland gerechtfertigt, allen Patienten eine HBV-Diagnostik anzubieten. Grundsätzlich empfohlen wird sie unter anderem bei Personen mit erhöhten Leberwerten und /oder klinischen Zeichen einer Hepatitis, bei Patienten mit Leberzirrhose oder -fibrose oder hepatozellulärem Karzinom sowie bei Menschen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz. Auch homosexuelle Männer, Personen mit häufig wechselndem Sexualpartner und i.v.-Drogenbenutzer sind Kandidaten für eine HBV-Diagnostik. Bei Schwangeren ist ein HBsAg-Screening möglichst nach der 32. Schwangerschaftswoche in den Mutterschaftsrichtlinien ohnehin vorgeschrieben. Die Diagnose wird anhand serologischer Parameter gestellt, wobei Bestandteile des Virus wie das Oberflächenantigen HBsAg, sowie Wirtsreaktionen, etwa entsprechende Antikörper erfasst werden (siehe Kasten).

Akute Hepatitis B: Abwarten und genau beobachten

Wird eine Hepatitis-B-Infektion diagnostiziert, bedeutet das nicht zwingend den Startschuss für eine antivirale Therapie. Die Indikationen für eine Behandlung sind für die akute und die chronische Hepatitis B genau definiert. Aufgrund der hohen Spontanheilungsrate von 95 bis 99% wird bei Erwachsenen mit akuter Hepatitis B gar nicht behandelt. Wegen des Risikos eines fulminanten Leberversagens müssen sie aber überwacht werden, bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist. Bei ersten Anzeichen einer Einschränkung der Lebersynthese wird eine sofortige orale antivirale Therapie empfohlen. Die Leitlinie verweist hier auf Fallberichte, nach denen Erwachsene mit fulminanter Hepatitis B, die frühzeitig mit Lamivudin behandelt wurden, nur in 20% eine Lebertransplantation benötigten im Gegensatz zu 50 bis 80% der unbehandelten Patienten aus historischen Kontrollen. Ob diese Strategie so langfristig bestehen bleibt, werden die Ergebnisse der GAHB-Studie zeigen. Sie soll prüfen, ob eine antivirale Therapie in der akuten Situation die Krankheitsdauer oder das Risiko einer Progression zum Leberversagen beeinflusst.


Antigen- und Antikörperbildung Anhand des Antigen-Antikörper-Verlaufs kann das Krankheitsstadium beurteilt werden. HBsAg erscheint eine bis drei Wochen vor dem Ikterus und verschwindet in der Rekonvaleszenz. Es persistiert bei gesunden und kranken Virusträgern und bildet das Ausgangsmaterial für Impfstoffe. Antikörper gegen HBsAg erscheinen Wochen bis Monate nach dem Verschwinden des HBsA-Antigens, sie bilden die Grundlage für eine passive Immunisierung. Antikörper gegen HBeAg erscheinen kurz vor oder nach dem Verschwinden von HBeAg. Sie gelten als ein Hinweis auf das Ende der Infektiösität und als prognostisch günstiges Zeichen.

Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B

Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie bei chronischer Hepatitis B stützt sich in der aktuellen Leitlinie im Wesentlichen auf die Viruslast, gemessen als HBV-DNA. Im Vergleich zur früheren Leitlinie wurde der HBV-DNA-Grenzwert deutlich nach unten korrigiert von über 106 auf jetzt über 104 Kopien/ml. Die Höhe der Transaminasen gilt dagegen nicht als zuverlässiger Parameter für die Abschätzung der Krankheitsaktivität, insbesondere bei HBeAg-negativen Patienten, und ist daher für die Indikationsstellung nur eingeschränkt verwertbar. Bei eindeutiger Virämie und normalen oder nur minimal erhöhten Transaminasen sollte eine Leberbiopsie zur histologischen Beurteilung herangezogen werden. Denn auch bei normalen "Leberwerten" kann eine Entzündung oder eine signifikante Fibrose vorliegen, die eine Therapie rechtfertigt. Bei eindeutiger Virämie und eindeutig erhöhten Transaminasen sollte immer therapiert werden, auch ohne Leberbiopsie. Konkret gelten folgende Behandlungsindikationen:

In aller Regel behandlungsbedürftige Patienten:

HBeAg-positiv; HBV-DNA ≥ 104 Kopien/ml und ALT/GPT ≥ 2 ULN (upper limit of normal) oder auffällige Histologie > minimal-entzündliche Aktivität/geringe Fibrose (A1/F1)

HBeAg-negativ; HBV-DNA ≥ 104 Kopien/ml und ALT/GPT ≥ 2 ULN oder auffällige Histologie > minimal-entzündliche Aktivität/geringe Fibrose (A1/F1)

Besonders behandlungsbedürftige Patienten:

HBV-DNA-positive Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose/Zirrhose sowie Patienten mit (dekompensierter) Zirrhose bei Virusnachweis.

In der Regel nicht behandlungsbedürftige Patienten:

HBsAg-Träger mit wiederholt HBV-DNA-Negativität oder < 104 Kopien/ml, wiederholt normale Transaminasen und höchstens minimal entzündliche Aktivität/geringe Fibrose in der Leberbiopsie.

Bei Patienten, die als nicht behandlungsbedürftig eingestuft werden, ist die HBV-assoziierte Morbidität und Mortalität gering. Es wird allerdings empfohlen, bei normalen Transaminasen, aber höherer Viruslast über 10.000 Kopien/ml regelmäßig zu kontrollieren und bei Hinweis für eine Aktivierung antiviral zu behandeln.


Hilfe im Dschungel der Abkürzungen

HBsAg, HBcAg, Anti-HBE – im Zusammenhang mit der Diagnostik der Hepatitis B werden vielfach Abkürzungen verwendet, die nicht auf den ersten Blick zu durchschauen sind. Dabei ist alles ganz einfach:


  • Virusbestandteile:
HBsAg: Hepatitis-B-surface-Antigen; Oberflächenantigen des HB-Virus, das 90% der Virushülle ausmacht. HBsAg ist der wichtigste Parameter für den Nachweis einer Infektion mit HBV.
HBeAg: Hepatitis-B-e-Antigen; ist nur während der aktiven Replikationsphase nachweisbar
HBcAg: Hepatitis-B-core-Antigen; Viruskernbestandteil

  • Antikörper gegen Virusbestandteile (Reaktionen des Immunsystems des infizierten Patienten, Wirtsreaktionen)
Anti-HBe: Auftreten von Anti-HBe und Verlust von HBeAg bedeuten meist Überwindung der Infektion. Anti-HBe geht im Gegensatz zu Anti-Hbc verloren.
Anti-HBc: Parameter für eine aktive oder abgelaufene HBV-Infektion; erster wirtsinduzierter Marker einer Infektion
Anti-HBs: Nachweis für eine durchgemachte Hepatitis B oder eine Impfung; bei einer Impfung ist dann Anti-HBc negativ, bei durchgemachter Hepatitis B positiv; Anti-HBs-positive Patienten sind immun.

  • Zeichen einer ausgeheilten Hepatitis-B-Infektion: HBsAg-negativ, Anti-HBc-positiv und/oder Anti-HBs > 10 IU/l.

Der klassische Typ der Hepatitis B ist die HBeAg-positive Hepatitis B, auch als "Wildtyp" bezeichnet. Bei ihr ist HBeAg ein indirektes Zeichen der Virusvermehrung. Bildet das Immunsystem gezielt Antikörper gegen das HBe-Antigen, sogenannte Anti-HBe, bedeutet das eine Serokonversion und damit eine Viruskontrolle. Immer weiter verbreitet sich allerdings die HBeAg-negative Hepatitis B, die auch als "Präcore-Mutante" bezeichnet wird. In diesem Fall findet die Virusvermehrung statt, ohne dass HBeAg auftritt. Damit ist eine HBeAg-Serokonversion nicht möglich.


[Quelle:www.medicoconsult.de]

Indikation für Interferon abklären

Für die Behandlung einer chronischen Hepatitis B stehen grundsätzlich pegyliertes und nicht-pegyliertes Interferon-alfa oder die Nukleosi(t)danaloga zur Verfügung. Fällt die Entscheidung für die Therapie, sollte zunächst geprüft werden, ob eine Interferon-alfa-Behandlung in Frage kommt. Es kann laut Leitlinie eingesetzt werden zur primären Behandlung einer chronischen Hepatitis B bei HBe-Ag-positiven und HBe-AG-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung unter Berücksichtigung von Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Behandelt wird über sechs bis zwölf Monate. Als besonders aussichtsreich gilt die Interferon-alpha-Therapie, wenn folgende Faktoren vorliegen:

  • HBV-Genotyp A
  • niedrige Viruslast (< 106 Kopien/ml)
  • mindestens zweifach erhöhte Transaminasen (ideal: mindestens fünffach erhöhte Transaminasen)
  • nicht vorbehandelte Patienten

Aufgrund der patientenfreundlicheren Applikation wird in der neuen Leitlinie die Gabe von PEG-Interferon-alfa befürwortet. Wichtig: Unter der Gabe von Interferon kann es zu einem intermittierenden Anstieg der Transaminasen kommen, der als prognostisch günstig gilt und keinesfalls zum Abbrechen der Medikation führen sollte.


Hepatitis-B-Virus


Das Hepatitis-B-Virus ist ein kleines, umhülltes DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviridae gehört. Die sehr widerstandsfähigen sphärischen Partikel haben einen Durchmesser von 42 bis 45 nm. Das Genom besteht aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA, die über ein RNA-Intermediat mithilfe einer Reversen Transkriptase synthetisiert wird. Die Virushülle besteht aus dem lipidhaltigen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis B surface antigen, HBsAg), das für den serologischen Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion von Bedeutung ist. Die Hülle umschließt das Viruskapsid, das aus dem Core-Antigen (HBcAg) aufgebaut ist.

Das Reservoir für Hepatitis-B-Viren bilden vor allem chronisch HBV-infizierte Personen (HBsAg-Positive). HBV erreicht insbesondere im Blut eine hohe Konzentration bis zu 1011 Viruspartikel/ml Plasma bzw. Serum und über 108 Viruspartikel/ml infektiöse Einheiten. Das bedeutet, dass bereits kleinste Mengen Blut das Virus übertragen können, wenn es über – auch geringfügige – Verletzungen der Haut oder Schleimhaut in den Körper gelangt. Es ist zudem in Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma, Vaginalsekret, Menstrualblut und Colostrum enthalten, wenngleich in wesentlich geringeren Konzentrationen.

Die Zeit bis zur Manifestation der Krankheit kann 40 bis 200 Tage betragen (im Durchschnitt etwa 60 bis 90 Tage), die Dauer ist vor allem von der Erregerdosis abhängig. Eine Ansteckungsfähigkeit besteht unabhängig von den Symptomen der Krankheit, solange HBV-DNA, HBsAg oder HBeAg als Merkmale der Virusvermehrung nachweisbar sind. Von chronisch infizierten HBV-Trägern kann jahrelang eine Ansteckungsgefahr ausgehen. Prinzipiell sollte jeder HBsAg-Positive als potenziell infektiös angesehen werden.

Die HBV-Infektion führt bei Erwachsenen bei ca. einem Drittel der Infizierten zum klinischen Bild einer akuten ikterischen Hepatitis. Bei einem weiteren Drittel der Infizierten sind anikterisch verlaufende Erkrankungen zu erwarten. Ein Drittel der Infektionen verläuft asymptomatisch.

Nukleosidanaloga: Virussuppression als entscheidender Prädiktor

Fällt die Entscheidung für eine Therapie, aber gegen Interferon, wird langfristig mit Nukleosidanaloga behandelt. Zusätzlich zu Lamivudin und Adefovir, die bereits bei der Veröffentlichung der letzten Leitlinie zur Verfügung standen, werden nun auch die neueren Substanzen Entecavir, Telbivudin und Tenofovir berücksichtigt. Bei einer Ausgangsviruslast unter 106 Kopien/ml und bei Patienten ohne Leberzirrhose kommt jedes zugelassene Nukleosidanalogon infrage. Liegt die Viruslast höher, ist das Risiko einer Lamivudinresistenz hoch. Daher wird ein stärker antiviral wirksames Präparat empfohlen. Bei sehr hohen HBV-DNA-Werten über 109 Kopien/ml sollte der gewählte Wirkstoff zusätzlich eine hohe Resistenzbarriere haben oder primär eine Kombinationstherapie ins Auge gefasst werden.

Liegt bereits eine Leberzirrhose vor, ist ebenfalls eine Substanz mit hoher Resistenzbarriere oder eine Kombinationstherapie indiziert. Entscheidend für den Therapieerfolg ist es, ein Nicht-Ansprechen und die Entwicklung einer Resistenz so früh wie möglich zu erkennen und entsprechend zu reagieren. Um die Selektion von Virusmutanten zu vermeiden, wird empfohlen HBV-DNA und ALT initial nach vier bis sechs Wochen, anschließend alle drei bis sechs Monate zu kontrollieren. Als entscheidender Prädiktor für die Therapieresponse gilt die Virussuppression nach 24 Wochen. Lässt sich die Viruslast unter 300 Kopien/ml reduzieren, spricht der Patient vollständig an. Als ausreichend gilt eine Reduktion unter 103 Kopien/ml. Werden diese Zielwerte nicht erreicht, muss die Behandlung verändert werden (siehe unten). Mit einer Ausnahme: Nimmt die HBV-DNA unter einer Substanz mit geringem Resistenzrisiko kontinuierlich ab, kann die Therapie zunächst als Monotherapie fortgeführt werden, auch wenn die HBV-DNA noch über 103 Kopien/ml liegt. Wird der Zielwert aber auch nach einem Jahr nicht erreicht, muss eine Modifikation erfolgen.


Desinfektion


Eine effektive Desinfektion ist ein wesentlicher Bestandteil einer Prävention. Die sicherste Methode, um HB-Viren zu inaktivieren, ist das Erhitzen (Einwirken feuchter Wärme) auf > 90°C für mindestens fünf Minuten. Daher sind zur Desinfektion von Instrumenten möglichst thermische Verfahren anzuwenden.

Für die Desinfektion von Oberflächen sind Mittel mit nachgewiesener "begrenzt viruzider" Wirksamkeit , die nur gegen behüllte Viren wirksam sind, z. B. auf der Wirkstoffbasis Aktivchlor, Perverbindungen bzw. Aldehyde, einzusetzen.

Zur Händedesinfektion sollten als Arzneimittel zugelassene Mittel mit nachgewiesener "begrenzt viruzider" Wirksamkeit z. B. auf der Wirkstoffbasis Alkohol bzw. Aktivchlor, verwendet werden. Auf eine genügend lange Einwirkungszeit ist zu achten.


[Quelle: Hepatitis B. RKI-Ratgeber Infektionskrankheiten – Merkblätter für Ärzte. Stand: August 2004.]

Wenig gesichert: Was tun bei Resistenz?

Werden nach sechs Monaten die geforderten Zielwerte nicht erreicht oder kommt es zu einer sekundären Resistenz, bei der der HBV-DNA-Wert nach primärem Ansprechen unter fortgesetzter Therapie um mindestens eine log-Stufe über den Nadir ansteigt, muss gehandelt werden. Bei einer Lamivudin-Resistenz wird die Add-on-Gabe eines Nukleotidanalogons mit nicht-überlappendem Resistenzprofil empfohlen. Alternativ kann Lamivudin durch Entecavir ersetzt werden. In den Leitlinien finden sich zudem zahlreiche weitere Therapieoptionen zum Vorgehen bei Resistenzen für Add-on-Therapien oder den Wechsel auf andere Nukleosi(t)danaloga – auch in Abhängigkeit davon, ob die Patienten Lamivudin-naiv oder -vorbehandelt sind. Es wird allerdings explizit darauf hingewiesen, dass diese Vorschläge nicht durch kontrollierte Studien belegt sind. "Die Frage, ob bei nicht ausreichendem Therapieansprechen ohne Nachweis einer entsprechenden resistenten HBV-Variante ein Wechsel der Therapie oder aber eine Add-on-Therapie mit Beibehaltung der primären Therapie durchgeführt werden sollte, kann aktuell nicht eindeutig beantwortet werden."


Empfohlene Impfstrategien


Da es auch heute noch auf Dauer keine wirkungsvolle Therapie einer Hepatitis-B-Infektion im Sinne einer Heilung gibt, ist es besonders wichtig, eine Infektion zu verhindern. Eine gezielte Prophylaxe der Hepatitis B ist nur durch die aktive Immunisierung effektiv möglich. Die Hepatitis-B-Impfung wird von der STIKO als Standardimpfung längst empfohlen. Seit Oktober 1995 beinhalten die Impfempfehlungen neben den Impfungen für Gruppen mit erhöhtem Infektionsrisiko eine Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Säuglings- und Kleinkindalter und das Nachholen der Grundimmunisierung bis dahin noch ungeimpfter Kinder und Jugendlicher möglichst vor der Pubertät, spätestens aber bis zum 18. Lebensjahr.

Der durch eine Grundimmunisierung erreichte Schutz garantiert möglicherweise keine lebenslange Immunität. Eine Boosterung – in Abhängigkeit vom primär erreichten Antikörpertiter (Anti-HBs) und dem bestehenden Infektionsrisiko – wird deshalb für spezielle Personengruppen empfohlen. Die gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisse sprechen allerdings für ein sehr lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis, auch nach Abfall der Antikörperkonzentration unter den Schwellenwert.

Die Leitlinie empfiehlt zudem eine Impfung für Anti-HBc-negative Personen. HBsAg-positive Patienten sollten gegen Hepatitis A geimpft werden, da ein Hepatitis-A-Infekt den Verlauf einer Hepatitis B verschlechtern kann. Eine Hepatitis-B-Impfung schützt auch vor einer Hepatitis-D-Virus-Infektion.

Noch immer ungeklärt: Frage der Therapiedauer

Noch immer nicht letztendlich geklärt ist die Frage, wie lange, genauer: über wie viele Jahre, mit einem Nukleosi(t)danalogon behandelt werden sollte. Sicher ist, dass die Medikation zunächst dauerhaft durchgeführt werden sollte. Bei HBeAg-positiven Patienten, die eine Serokonversion erreichen, sollte für mindestens sechs Monate, besser noch für zwölf Monate weiterbehandelt werden. Eine Serokonversion wird unter Lamivudin nach fünf Jahren bei 50%, unter Telbivudin nach zwei Jahren bei 34% erreicht. Beendet werden kann die Behandlung auf jeden Fall, wenn eine HBsAg-Serokonversion mit Ausbildung eines Anti-HBs-Titers von > 100 IU/l erreicht wird. Kommt es zu einer HBeAg-Serokonversion, ist der Therapieerfolg einer Nukleosidanaloga-Therapie in 50 bis 77% der Fälle dauerhaft. Bei HBeAg-negativen Patienten werden keine Angaben gemacht. Hier ist eine Dauertherapie vorgesehen.


Quelle

Cornberg M et al.: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion, "Upgrade" der Leitlinie, AWMF-Register-Nr.: 021/011; Z.Gastroenterol. 2007; 45: 1-50.

Berg, T., Berlin: Campus Infektiologie, Kloster Seeon, 1. und 2. September 2007, veranstaltet von der Gilead Sciences GmbH, München.


Anschrift der Verfasserin

Apothekerin Dr. Beate Fessler

Karwinskistr. 40

81247 München

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