Qualitätssicherung

R. MohrDas Arzneibuch – Teil III: Die Arbeit u

Ein hochwertiges, verbreitetes Arzneibuch ist Voraussetzung für weltweit sichere Arzneimittel. Um das Arzneibuch an die aktuellen Erfordernisse anzupassen, werden ständig neue Monographien aufgenommen und bestehende Monographien überarbeitet. Letzteres ist besonders wichtig, da Ausgangsstoffe und Arzneimittel zunehmend in Ländern mit geringeren Produktionsstandards hergestellt werden; dies geschieht teilweise mit hierzulande unbekannten Verfahren, bei denen neue Verunreinigungen auftreten können, die von den Reinheitsprüfungen einer Monographie unter Umständen nicht erfasst werden. Die Monographien werden in Expertengremien erarbeitet und überarbeitet, doch hat die Fachöffentlichkeit die Möglichkeit, auf den Inhalt Einfluss zu nehmen.

Wer erarbeitet das Arzneibuch?

Seit dem DAB 3 von 1890 wurde die Arbeit am Arzneibuch als öffentliche Aufgabe angesehen, die von den oberen und obersten Gesundheitsbehörden des Staats koordiniert werden muss [1].

Heute betreut und koordiniert das Fachgebiet "Arzneibuch, Standardzulassung" des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Arbeiten am Arzneibuch; das BfArM ist eine Bundesoberbehörde, die gerade umstrukturiert wird und danach umbenannt werden soll (Zeitpunkt und Name stehen noch nicht fest; ein Vorschlag lautet "Deutsche Arzneimittelagentur", DAMA). Beim BfArM tagen die nationalen Arzneibuch-Kommissionen (DAB- und HAB-Kommission) und die ihr zuarbeitenden, nach Sachthemen zusammengesetzten Ausschüsse und Arbeitsgruppen.

Das Fachgebiet "Arzneibuch, Standardzulassung" umfasst die Geschäftsstelle der Arzneibuch-Kommissionen, wissenschaftliche Sekretariate und analytische Labors des Arzneibuchs und der Standardzulassung; insgesamt etwa 40 Mitarbeiter sind dort tätig, darunter Wissenschaftler, Verwaltungsangestellte, Labormitarbeiter. Das Fachgebiet betreut die Arbeiten der Arzneibuch-Kommissionen und der zuarbeitenden Gremien, setzt deren Beschlüsse um und führt eigene Arbeiten an Monographien durch [2].

DAB- und HAB-Kommission
Hauptaufgabe der DAB-Kommission und der HAB-Kommission ist es, jeweils das Arbeits- und Revisionsprogramm am DAB und HAB festzulegen und die fertig gestellten Monographien zu beschließen sowie das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) als oberste Gesundheitsbehörde bei den Arbeiten am Europäischen Arzneibuch zu unterstützen (§ 55 Abs. 3 AMG).

Die Kommissionen werden vom BMG für eine Amtsperiode von fünf Jahren berufen. Sie setzen sich aus "Sachverständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft, der Heilberufe, der beteiligten Wirtschaftskreise und der Arzneimittelüberwachung im zahlenmäßig gleichen Verhältnis" zusammen (§ 55 Abs. 4 AMG). DAB- und HAB-Kommission tagen jeweils einmal im Jahr.

Gremien der nationalen ArzneibuchKommissionen
Die Gremien (Ausschüsse und Arbeitsgruppen) der DAB- und HAB-Kommission führen die inhaltliche Arbeit an den Arzneibuchtexten durch. Während die Arbeit am HAB noch eine sehr große Rolle spielt [3], engagieren sich die Gremien der DAB-Kommission überwiegend für das Europäische Arzneibuch.

Die Mitglieder der Gremien werden von den Arzneibuch-Kommissionen ebenfalls für die gesamte Amtsperiode berufen. Sie setzen sich repräsentativ aus Wissenschaftlern von Universitäten, Landesuntersuchungsstellen, Krankenhausapotheken, Industrie, Untersuchungslabors und des Deutschen Arzneimittel-Codex zusammen. Hauptsächlich handelt es sich bei den Mitgliedern um Apotheker; je nach Fachrichtung des Gremiums sind zusätzlich auch Mediziner, Mikrobiologen, Biologen, Chemiker und Lebensmittelchemiker vertreten. Alle vertretenen Gruppen haben einen engen Bezug zu analytischen Labors.

Die Ausschüsse und Arbeitsgruppen tagen mehrmals im Jahr. Dabei beraten sie Kommentare von Anwendern des Arzneibuchs und legen eigene Untersuchungsergebnisse vor. Vor allen Dingen prüfen und kommentieren sie die Monographie-Entwürfe des Europäischen Arzneibuchs, die ständig be- und überarbeitet werden.

Ph.Eur.-Kommission
Das European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) in Straßburg, eine Institution des Europarats, betreut und koordiniert die Arbeiten der Europäischen Arzneibuch-Kommission (Ph.Eur.-Kommission) [4]. Zu diesem Zweck besitzt es ein Technisches Sekretariat, wissenschaftliche Sekretariate und Labors. Zu den weiteren Aufgaben des EDQM gehören die Koordination des Netzwerks der behördlichen europäischen Untersuchungslabors (Official Medicines Control Laboratories, OMCL-Network) [5] und die Erteilung von Zertifikaten an die Hersteller, dass eine Monographie der Ph.Eur. geeignet ist, die Qualität eines von ihnen hergestellten Wirkstoffs zu prüfen. Für das Zertifikat der Eignung ("Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia") hat sich die Abkürzung "CEP" durchgesetzt.

Die Ph.Eur.-Kommission und ihre Gremien (s. u.) setzen sich aus Delegierten und Sachverständigen der Mitgliedsländer zusammen. Das heißt, jedes Land entsendet Vertreter, die sich an der gemeinschaftlichen Arbeit beteiligen und gleichzeitig die nationalen Interessen einbringen. Die Vertreter stammen von Behörden, Universitäten und der Industrie. Ihre Namen sind auf den ersten Seiten des Europäischen Arzneibuchs (Grundwerk, Band 1, Seiten XVII bis XXII) abgedruckt.

Die Ph.Eur.-Kommission besteht zurzeit aus 35 Delegationen der Mitgliedstaaten und der EU sowie aus 18 Delegationen der Beobachterstaaten und der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Der Zahl der Teilnehmer kann sich weiter ändern, weil immer mehr Staaten Mitglied oder Beobachter werden wollen. Wie die Kommission aktuell zusammengesetzt ist, kann der Webseite des EDQM entnommen werden [6].

Die Ph.Eur.-Kommission tagt dreimal im Jahr. Die bei jeder Tagung angenommenen Monographien werden in einem Nachtrag zur Ph.Eur. zusammengefasst und publiziert.

Gremien der Ph.Eur.-Kommission Die experimentelle und inhaltliche Arbeit an einer Monographie wird von den Experten- und Arbeitsgruppen der Ph.Eur.-Kommission vorgenommen. Zurzeit gibt es 17 Expertengruppen und 30 Arbeitsgruppen (Stand: März 2006). Wie die Gruppen bezeichnet sind und woran sie thematisch arbeiten, kann im Internet eingesehen werden [7].

Wie kommt eine Monographie ins Arzneibuch?

Monographie-Programm
Die Arzneibuch-Kommissionen entscheiden über den Inhalt des Arzneibuchs, d.h. darüber, ob eine Monographie revidiert, ein neues Projekt in das Programm der zu erarbeitenden Monographien aufgenommen oder eine Monographie aus dem Arzneibuch gestrichen wird. Letzteres geschieht, wenn sich ein Stoff als bedenklich, fragwürdig oder überholt erweist.

Ziel und Auftrag der Arzneibuch-Kommissionen ist es, im Arzneibuch alle Wirk- und Hilfsstoffe zu monographieren, die bei der Arzneimittelherstellung eine Bedeutung haben. Über die Jahre hat sich so ein umfangreicher Arzneimittelschatz bekannter Stoffe angesammelt.

Neue Stoffe werden monographiert und ins Arzneibuch aufgenommen, wenn sich abzeichnet, dass sie eine größere Bedeutung auf dem Arzneimittelmarkt haben werden, nachdem der Verwertungsschutz des Originalherstellers abgelaufen ist. Das heißt, dass auch andere Hersteller den Stoff als Generika (evtl. auch rezepturmäßig) in den Markt bringen werden. Eine Arzneibuch-Monographie dient dann als Qualitätsstandard für jeden Hersteller, die Zulassungsbehörde und die unabhängigen Kontrolllabors.

Vorschläge für neue Monographieprojekte kann jeder an die Arzneibuch-Geschäftsstelle des BfArM einreichen. Üblicherweise kommen die Vorschläge direkt von der Zulassungsbehörde, von Herstellern oder Kontrolllabors. National oder europäisch?

Falls die nationale Arzneibuch-Kommission sich dafür ausgesprochen hat, eine neue Monographie zu erarbeiten, muss sie dies der Europäischen Arzneibuch-Kommission vortragen. Falls diese auch Interesse an dem Projekt anmeldet, weil die Substanz auf dem europäischen Markt Bedeutung hat, wird das Projekt in das Arbeitsprogramm der Ph.Eur. aufgenommen. Auf diese Weise lässt sich vermeiden, dass eine Monographie im nationalen Alleingang erarbeit wird und dann möglicherweise Bestimmungen anderer europäischer Staaten behindert. Denn innerhalb der EU "dürfen keine Handelsschranken aufgebaut werden".

Wege der Monographie-Erarbeitung

Für das Europäische Arzneibuch werden Monographien nach fünf Wegen ("Prozedur 1 bis 4" und Weg der internationalen Harmonisierung) erarbeitet. Monographien für das DAB und das HAB werden weitgehend entsprechend der "Prozedur 1" der Ph.Eur. entwickelt.

Prozedur 1
Dieser Weg ist der "klassische Weg", bei dem eine Monographie erstmals neu erarbeitet wird. Hierbei wird ein Berichterstatter (Rapporteur) aus der zuständigen Expertengruppe, ggf. zusammen mit einem Co-Rapporteur, beauftragt, die erforderlichen Monographie-Entwürfe zu erstellen.

Prozedur 2
Dies ist der Weg der "Adaptation nationaler Monographien" (ANM-Verfahren). Hierbei werden Monographien aus nationalen Arzneibüchern, die für den internationalen Arzneimittelmarkt Bedeutung haben, in die Ph.Eur. übernommen, damit sie für alle Vertragsparteien gleichermaßen gelten. Bei der Übernahme werden sie an den Stil der Ph.Eur. angeglichen ("adaptiert").

Auf diese Weise wurde in der Vergangenheit eine große Zahl an Monographien in die Ph.Eur. aufgenommen. Seit 2005 wird der Weg jedoch kaum noch genutzt, weil mittlerweile alle international interessanten Monographien aus den nationalen Arzneibüchern entnommen worden sind. Der Umfang der nationalen Arzneibücher, der in den vergangenen Jahrzehnten stark abgenommen hatte, wird daher nun einigermaßen konstant bleiben.

In das Übernahmeprogramm wurden in der Vergangenheit automatisch alle Monographien aufgenommen, die sich gleichzeitig in zwei und mehr nationalen Pharmakopöen befanden. Falls dabei ursprünglich unterschiedliche Anforderungen in den verschiedenen nationalen Arzneibüchern vorgeschrieben waren, wurden diese bei der Übernahme harmonisiert, um einen einheitlichen europäischen Standard zu erhalten.

Prozedur 3
Dieser "dritte Weg" betrifft Substanzen, die sich noch in der Phase des Verwertungsschutzes eines Originalherstellers befinden und danach mit großer Wahrscheinlichkeit auch von anderen Herstellern als Generika hergestellt werden. Zusammen mit dem Originalhersteller, der die vertraulichen Informationen zu Prüfverfahren und Spezifikation und auch Substanzmuster zur Verfügung stellt, erarbeitet eine nationale Arzneibuchbehörde die Monographie-Entwürfe.

Prozedur 4
Dieser jüngste "vierte Weg" wird seit gut einem Jahr verstärkt genutzt. Er unterscheidet sich von dem "dritten Weg" - Substanzen mit Verwertungsschutz - nur dadurch, dass das EDQM bzw. eine vom EDQM eingerichtete Gruppe von Mitgliedern mehrerer nationaler Arzneibuch-Behörden die Monographie-Entwürfe erarbeiten. Der Originalhersteller kooperiert direkt mit dem EDQM.

Internationale Harmonisierung
Dieser Weg wurde 1990 begonnen. Er ist dem ANM-Verfahren (Prozedur 2) vergleichbar, doch ist hier der Fokus darauf gerichtet, Monographien der Ph.Eur. und die entsprechenden Monographien im Japanischen Arzneibuch (JP) und im Arzneibuch der Vereinigten Staaten (USP) einander anzugleichen. Zu diesem Zweck trifft sich seit 1990 zweimal im Jahr die Pharmaceutical Discussion Group (PDG), eine Gruppe aus Vertretern der Präsidien der drei Arzneibuch-Kommissionen.

Vor allem Hilfsstoffe (z. B. Lactose, Citronensäure, Macrogole, Cellulose und deren Derivate) werden international harmonisiert, weil sie mengenmäßig den größten Anteil bei der Arzneimittelherstellung ausmachen. Zudem wird auch eine Reihe von allgemeinen Methoden vereinheitlicht [8]. Informationen über das Arbeitsprogramm und den avisierten Zeitplan des Prozesses können der Webseite des EDQM entnommen werden [9].

Wie kann man eine Monographie mitgestalten?

Um einen Monographieinhalt prüfen, kommentieren und eventuell beeinflussen zu können, ist es natürlich wichtig, Kenntnis von den erarbeiteten Entwürfen zu haben.

Nationale Monographie-Projekte
Ein nationales Monographie-Projekt für das DAB oder das HAB wird zunächst in dem zuständigen Ausschuss erarbeitet. Sobald der Monographie-Entwurf ausreichend gereift ist, kann die Fachöffentlichkeit ihre Kommentare einbringen und wird "angehört" ("Anhörungsverfahren"). Um die Monographie-Entwürfe der Fachöffentlichkeit zugänglich zu machen, werden sie im Fall des DAB direkt an die verschiedenen Interessengruppen (Behörden, Verbände) verschickt, im Fall des HAB im Bundesanzeiger publiziert.

Europäische Monographie-Projekte
Wenn eine Monographie für die Ph.Eur. erarbeitet wird, durchläuft sie die Stadien

  • des Erstentwurfs,
  • des fortgeschrittenen Entwurfs zur "nationalen Stellungnahme",
  • des Entwurfs, der der Ph.Eur.-Kommission zur Verabschiedung vorgelegt wird, und
  • der definitiven Monographie-Fassung, die im Arzneibuch erscheint.

Während dieser vier Stadien kann jeder seinen Kommentar abgeben, um die Monographie inhaltlich mit zu gestalten.

Die nationalen Arzneibuch-Geschäftsstellen erhalten die Monographie-Entwürfe aller Stadien und verteilen sie an die Arzneibuch-Ausschüsse. Schließlich verfassen sie ihre Stellungnahmen an das EDQM, in die das Wissen ihrer Sachverständigen und ihre nationalen Interessen eingegangen sind. Das EDQM berücksichtigt die Stellungnahmen bei seiner weiteren Arbeit, und zwar umso mehr, je besser die Argumente sind; dazu gehören vor allem aussagekräftige analytische Daten.

Das EDQM gibt viermal im Jahr die Zeitschrift Pharmeuropa heraus [10]. Darin publiziert es die Monographie-Entwürfe zur "nationalen Stellungnahme" und macht sie damit allen Anwendern des Arzneibuchs bekannt. "Pharmeuropa" kann gegen eine Gebühr bezogen oder online eingesehen werden. Die Fachöffentlichkeit sendet ihre Kommentare zu einem Monographie-Entwurf nicht direkt an das EDQM, sondern an die nationale Arzneibuch-Geschäftsstelle, die sie prüft und bei der nationalen Stellungnahme berücksichtigt [11].

Revision von Monographien


Auch fertig gestellte Monographien (Definitiv-Fassungen), die von den Arzneibuch-Kommissionen angenommen worden sind und schließlich im Arzneibuch publiziert werden, können überarbeitet werden. Dies geschieht zum Beispiel durch automatische Revisionsprogramme, in die eine größere Zahl von Monographien gleichzeitig aufgenommen wird, um sie an den neusten Erkenntnisstand anzupassen.

Revisionen können auch durch Kommentare von Anwendern angestoßen werden.

Um das Arzneibuch aktuell zu halten, werden ständig neue Monographien erarbeitet und bestehende Monographien überarbeitet. Die Hauptarbeit erledigen die Arzneibuchkommissionen mit ihren Ausschüssen und Arbeitsgruppen. Da die Entwürfe der Monographien der Fachöffentlichkeit bekannt gemacht werden, kann jeder Interessierte den endgültigen Text durch seine Stellungnahmen beeinflussen.

Fachgebiet "Arzneibuch, Standardzulassung"

Hauptaufgaben des Fachgebiets "Arzneibuch, Standardzulassung" beim BfArM sind:

  • Erarbeiten und Pflege von Arzneibuchvorschriften und Standardzulassungen
  • Entwickeln und Einbringen des "Wissens und der Interessen Deutschlands" beim Erstellen der Monographien des Europäischen Arzneibuchs, durch
    • Organisieren von repräsentativen Gremien (Kommissionen, Ausschüsse, Arbeitsgruppen)
    • Verfassen begründeter Stellungnahmen
    • Mitgliedschaft in nationalen und internationalen Gremien

  • Koordinationsstelle Arzneimittelfälschung

Gremien der nationalen Arzneibuch-Kommissionen

DAB-Kommission

  • Ausschuss Pharmazeutische Chemie
  • Ausschuss Pharmazeutische Biologie
  • Ausschuss Pharmazeutische Technologie
  • Ausschuss Mikrobiologie
  • Ausschuss Pharmakologie
  • Arbeitsgruppe für Fette und Wachse beim Ausschuss für Pharmazeutische Technologie
  • Arbeitsgruppe für Verbandstoffe beim Ausschuss für Pharmazeutische Chemie
  • Arbeitsgruppe für Kunststoffmaterialien beim Ausschuss für Pharmazeutische Chemie
  • Arbeitsgruppe für Radiopharmaka beim Ausschuss für Pharmazeutische Chemie
  • Arbeitsgruppe für biotechnisch hergestellte Arzneimittel beim Ausschuss für Pharmazeutische Biologie
  • Arbeitsgruppe für Pyrogenprüfung beim Ausschuss für Mikrobiologie
  • Arbeitsgruppe für mikrobiologische Reinheit beim Ausschuss Mikrobiologie
  • Arbeitsgruppe für chirurgisches Nahtmaterial beim Ausschuss Mikrobiologie
  • Arbeitsgruppe für Blutpräparate beim Ausschuss Mikrobiologie

HAB-Kommission

  • Ausschuss Analytik
  • Ausschuss Herstellungsregeln

Ph.Eur.-Kommission

Hauptaufgaben der Ph.Eur.-Kommission sind:

  • Grundsätze der Ausarbeitung der Ph.Eur. bestimmen
  • Monographie-Programm festlegen
  • Revisions-Programm festlegen
  • erarbeitete Vorschriften beschließen
  • Umsetzungsfristen an den Gesundheitsausschuss des Europarats empfehlen

Umfang der Arzneibücher*

  • DAB: Das DAB umfasst zurzeit noch ca. 100 Monographien, 30 Texte und ca. 70 Reagenzien
  • HAB: Das HAB umfasst zurzeit 555 Monographien, ca. 30 allgemeine Methoden und ca. 90 Reagenzien
  • Ph.Eur.: Die Ph.Eur. umfasst zurzeit ca. 1950 Einzelmonographien, davon 277 allgemeine Monographien, ca. 288 allgemeine Methoden und ca. 2350 Reagenzien. Ihre Zahl steigt stetig weiter.

* Stand: Februar 2006

Das Wichtigste in Kürze

  • Das Arzneibuch wird ständig aktualisiert.
  • Die Arbeiten daran koordinieren die nationalen und europäischen Arzneibuch-Geschäftsstellen. Beide Institutionen kooperieren eng miteinander.
  • Die repräsentativ zusammengesetzten Arzneibuch-Gremien entwickeln die wichtige "Nationale Stellungnahme" zu Monographie-Entwürfen.
  • In Arbeit befindliche Entwürfe werden den Anwendern kenntlich gemacht, damit auch sie Stellungnahmen abgeben und so am Inhalt des Arzneibuchs mitarbeiten können.
  • Auch bestehende Monographien können überarbeitet werden.

Hinweis

Mit diesem Beitrag endet die Serie "Das Arzneibuch". Die beiden ersten Folgen waren: Teil I – Bedeutung für die Qualitätssicherung von Arzneimitteln. DAZ 10, Seite 61. Teil II – Von der Stadtpharmakopöe zu den international verbreiteten Werken. DAZ 11, Seite 59

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