Arzneimittel und Therapie

Hypertoniebehandlung: Betablocker in der Diskussion

"Großer Denkfehler ... Betablocker sind schlechter als ihr Ruf", so titelte der Spiegel vor wenigen Wochen und bezog sich auf die Ergebnisse einer neuen Metaanalyse (siehe S. 34), nach denen Betablocker in der Hypertoniebehandlung anderen Medikamenten unterlegen waren. Unter ihnen kam es häufiger zu Schlaganfällen als unter anderen Antihypertonika. Das arznei-telegramm warnt vor voreiligen Schlüssen und sieht keine Vorteile neuerer Antihypertensiva gegenüber der Gesamtgruppe der Betablocker. Wir haben den stellvertretenden Vorsitzenden der Deutschen Hochdruckliga, Prof. Dr. Rainer Düsing, um eine Bewertung gebeten.

DAZ:

Betablocker galten lange Zeit als Mittel der ersten Wahl in der Behandlung der primären Hypertonie. Doch jetzt wird ihr breiter Einsatz kritisiert. Was ist der Hintergrund der Diskussion?

Düsing:

Betablocker spielen im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine herausragende Rolle. Sie sind von hoher Wertigkeit bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, bei Patienten mit durchgemachtem Myokardinfarkt und auch generell bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Schon früh in der Entwicklung der Betablocker war aufgefallen, dass nach Gabe dieser Substanzen der arterielle Blutdruck absinkt. Von dieser Beobachtung ausgehend haben sich die Betablocker in den letzten Jahrzehnten als Antihypertensiva etabliert. In vielen Ländern, so auch in Deutschland, gehören sie zu den meist verordneten Substanzen bei der Behandlung des hohen Blutdruckes. Erste kritische Anmerkungen zu der Substanzklasse der Betablocker datieren auf das Jahr 1998. Damals hatte ein US-amerikanischer Hypertonieexperte, Franz Messerli, in einer kleinen Übersichtsarbeit auf mögliche Schwächen der Behandlung von Hypertoniepatienten mit Betablockern hingewiesen. Die Diskussion um die Bedeutung der Betablocker bei der Hypertoniebehandlung ist dann im Umfeld der LIFE-Studie wieder aufgeflackert. In dieser Studie wurden etwa 9000 Patienten entweder auf eine Behandlung mit dem Betablocker Atenolol oder mit dem Angiotensin-Rezeptorantagonisten Losartan randomisiert, wobei die Behandlung in den meisten Fällen um die Zugabe des Diuretikums Hydrochlorothiazid erweitert wurde. Bei vergleichbarer Blutdrucksenkung (der Blutdruck war bei den Losartan behandelten Patienten über die gesamte Studiendauer systolisch etwa 1,5 mmHg tiefer abgesenkt) kam es unter Behandlung mit dem Angiotensin-Rezeptorantagonisten im Vergleich zum Betablocker zu einer etwa 25% (relativ) ausgeprägteren Absenkung der Schlaganfallrate.

Die LIFE-Studie

Lange Zeit galten Betablocker und Diuretika als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des hohen Blutdrucks. Mit ihnen ließen sich nachweislich Morbidität und Mortalität senken.

Dass neuere Antihypertensiva wie die Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten den Betablockern und Diuretika überlegen sein könnten, wurde erstmals in der LIFE-Studie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) gezeigt. 9222 Hochrisiko-Patienten mit Myokardhypertrophie erhielten randomisiert 50 bis 100 mg Atenolol/d oder 50 bis 100 mg Losartan/d. Die Studiendauer betrug 4,8 Jahre. Primäres Zielkriterium zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Beeinflussung von kardiovaskulärer Mortalität, Schlaganfall und Herzinfarkt. Beide Substanzen senkten den Blutdruck in vergleichbarem Ausmaß (systolisch um 30 mmHg, diastolisch um 17 mmHg). Unter Losartan wurde eine bessere Risikoreduktion erzielt. Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod traten in der Losartan-Gruppe bei 508 Patienten auf, in der Atenolol-Gruppe bei 588, das entspricht einer relativen Risikominderung von 13%.

Verantwortlich für diese Unterschiede war in erster Linie eine deutlich niedrigere Schlaganfallrate unter Losartan. Einen Schlaganfall erlitten in der Losartan-Gruppe 232, in der Atenolol-Gruppe 309 Patienten.

_Quelle
_{Dahlöf, B.; et al.: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359, 995-1003 (2002).}

Ganz aktuell weist eine große Studie mit etwa 20.000 Patienten ebenfalls darauf hin, dass eine Therapie basierend auf einen Betablocker, in diesem Falle im Vergleich zu einem Calciumantagonisten, mit einer höheren Rate an Schlaganfällen einhergeht. In dieser ASCOT-Studie war sogar die Sterblichkeit in der Betablocker-Gruppe höher als in der Vergleichsgruppe. Eine vor wenigen Wochen daraufhin veröffentliche Metaanalyse, in der die gesamte Datenlage zur Betablocker-Therapie bei Hypertonie zusammengefasst ist, kam entsprechend zu der Schlussfolgerung, dass Betablocker als Initialbehandlung bei der unkomplizierten arteriellen Hypertonie nicht mehr präferenziell eingesetzt werden sollten.

Flexibles Konzept: Nach den Empfehlungen zur Hypertoniebehandlung sollte der behandelnde Arzt in einer "Differentialtherapie" das "Für" und "Wider" der verschiedenen, gleichberechtigten Substanzgruppen in einer konkreten Behandlungssituation abwägen und dabei insbesondere die Begleiterkrankungen des Patienten berücksichtigen.

DAZ:

Die Deutsche Hochdruckliga ist schon vor einiger Zeit von einem starren Stufenschema zur Hypertoniebehandlung abgerückt. Wie sehen die Empfehlungen zur Zeit aus?

Düsing:

Die Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga zur Hypertoniebehandlung entsprechen in etwa denen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Europäischen Gesellschaft für Hypertensiologie. In diesen Leitlinien werden zum primären Einsatz bei der Hochdruckbehandlung fünf Substanzgruppen empfohlen, Diuretika, Betablocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Das spezifische an den europäischen bzw. deutschen Empfehlungen zur Hypertoniebehandlung ist, dass wir den behandelnden Ärzten empfehlen, aus diesen fünf Substanzgruppen ihre Wahl entsprechend spezifischer Charakteristika der Patienten selbst zu treffen. Hier sollen insbesondere die Begleiterkrankungen eines Patienten berücksichtigt werden. Diese Leitlinien empfehlen also eine "Differentialtherapie", die das "Für" und "Wider" der verschiedenen Substanzgruppen in einer konkreten Behandlungssituation abwägt. Dabei muss man hinzufügen, dass man die Debatte um die optimale First-line-Therapie vor dem Hintergrund relativieren sollte, dass etwa zwei Drittel aller Patienten mindestens zwei Antihypertensiva zur Blutdruckeinstellung benötigen.

Die ASCOT-Studie

In die ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) wurden 19.257 Hypertoniepatienten aufgenommen, die darüber hinaus noch mindestens drei weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen. Sie erhielten randomisiert entweder den Betablocker Atenolol (50 bis 100 mg/d) oder den Calciumantagonisten Amlodipin (5 bis 10 mg/d).

Um den Zielblutdruck von 140/90 mmHg zu erreichen, konnte Amlodipin mit dem ACE-Hemmer Perindopril (4 bis 8 mg/d) kombiniert werden, Atenolol mit dem Thiaziddiuretikum Bendroflumethiazid (1,25 mg bis 2,5 mg/d). Der primäre Endpunkt wurde als Kombination aus Tod als Folge der koronaren Herzkrankheit und nicht-tödlichem Myokardinfarkt definiert. Die Studie wurde vorzeitig gestoppt, da signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen aufgetreten waren. Zu diesem Zeitpunkt lag die Sterberate in der Amlodipin/Perindopril-Gruppe um 14% unter der der Atenolol/Bendroflumethiazid-Gruppe. Inzwischen liegt eine Endauswertung vor, nach der durch die Kombination von Amlodipin/Perindopril im Vergleich zu Atenolol/Bendroflumethiazid das Risiko von

Schlaganfällen um etwa 25%,
Herzinfarkten um 15%,
kardiovaskulärem Tod um 25% und
neuen Fällen von Diabetes um 30%

gesenkt wurde.

_Quelle
_{Dahlöf, B.; et al.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 366, 895-906 (2005).}

DAZ:

Welche Rolle werden Betablocker in Zukunft in der Hypertoniebehandlung spielen? Wer sollte noch Betablocker erhalten, wer nicht? Welche Alternativen bieten sich an?

Düsing:

Dieses flexible Schema eines differentialtherapeutischen Umganges mit den fünf Antihypertensivaklassen macht von deutscher Seite her nach meiner Einschätzung keine grundsätzliche Revision der Therapieempfehlungen notwendig. Allerdings müssen Therapieempfehlungen ja generell immer wieder einer sich ändernden Datenlage angepasst werden.

So könnte ich mir vorstellen, dass zukünftige differentialtherapeutische Empfehlungen auf der Basis dieser Datenlage eine initiale Therapie mit Betablockern bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit bzw. durchgemachtem Myokardinfarkt befürworten jedoch vom Einsatz dieser Substanzgruppe bei Patienten ohne solche Begleiterkrankungen abraten. Es gibt zur Blutdrucksenkung, wie bereits ausgeführt, ja mehrere medikamentöse Optionen. Wir müssen uns dabei in Erinnerung rufen, dass z.B. in der ASCOT-Studie, die ja wesentlich zum Zweifel an den Betablockern beigetragen hat, Patienten mit durchgemachtem Myokardinfarkt oder symptomatischer koronarer Herzkrankheit ausgeschlossen waren. Also genau die Patientengruppe war nicht berücksichtigt, die als mögliche Zielgruppe einer Betablocker-Therapie in Frage kommt. Um hier mehr Klarheit zu bekommen, wären zusätzliche Studien notwendig, aber in der wirklichen Welt muss eine Therapieempfehlung mit den Informationen arbeiten, die verfügbar sind.

Betablocker ist nicht gleich Betablocker

Betablocker haben unterschiedliche Wirkungsqualitäten. Unterschieden werden

nicht-selektive Betablocker
Beta-1-selektive Betablocker
Betablocker mit und ohne partieller agonistischer Aktivität (PPA)
Betablocker mit unspezifischer Membranwirkung
Betablocker mit zusätzlichen vasodilatatorischen Effekten

Dass Betablocker sich in ihrer Wirksamkeit unterscheiden können, hat beispielsweise die COMET-Studie (Carvedilol or Metoprolol European Trial) gezeigt. Hier wurden erstmals zwei Betablocker (Carvedilol und Metoprolol) in einer Mortalitätsstudie bei Herzinsuffizienz direkt verglichen. Das Ergebnis: Unter der Carvedilol-Behandlung lebten die Patienten durchschnittlich 1,4 Jahre länger als unter der Metoprolol-Therapie.

DAZ:

Was soll verunsicherten Patienten geraten werden? Wie sollen die behandelnden Ärzte vorgehen?

Düsing:

Verunsicherten Patienten muss man anraten, in keinem Falle Medikamente selbstständig abzusetzen, sondern ihre Fragen mit dem behandelnden Arzt zu diskutieren und abzuklären, ob wirklich eine alternative Behandlungsoption für sie in Betracht kommt. Für die Patienten ist wichtig zu wissen, dass die Hypertoniebehandlung mit einem Betablocker in jedem Fall besser ist als keine Behandlung. Für die behandelnden Ärzte sind diese neuen Informationen natürlich wichtig. Langfristig werden wir einen Rückgang der Betablocker-Therapie bei unkomplizierter arterieller Hypertonie ohne wesentliche kardiale Begleiterkrankung erleben und dies ist nichts anderes als Konsequenz der beschriebenen Datenlage. Auf der anderen Seite muss allerdings auch erwähnt werden, dass die Gruppe der Betablocker eine heterogene Substanzgruppe ist. So gibt es modernere Substanzen, die zusätzlich zur Betablockade über verschiedene Mechanismen eine Gefäßerweiterung bewirken. Eine Studie hat bereits gezeigt, dass ein solcher Gefäß-erweiternder Betablocker im Vergleich zu einer herkömmlichen Substanz sich in Bezug auf die negativen Stoffwechselwirkungen einer Betablocker-Therapie günstiger darstellt.

Tab. 1: Wirkprofil von β-Adrenozeptor-Antagonisten

internationaler Freiname	partielle agonistische Aktivität	unspezifische Membranwirkung	β₁-Selektivität	Vasodilatation
Acebutolol	+	+	(+)	–
Alprenolol	+	+	–	–
Atenolol	–	–	+	–
Bisoprolol	–	–	+	–
Bupranolol	–	+	–	–
Carvedilol	–	+	–	+
Celiprolol	+	–	(+)	+
Metipranolol	–	–	+	–
Metoprolol	–	–	+	–
Nadolol	–	–	–	–
Nebivolol	–	–	+	+
Oxprenolol	+	+	–	–
Pindolol	+	+	–	–
Propranolol	–	+	–	–
Timolol	–	+	–	–

arznei-telegramm

Die Diskussion um den Stellenwert der Betablocker in der Hypertoniebehandlung hat schwedische Mediziner veranlasst, die vorliegenden Studien systematisch zu untersuchen. Ausgewertet wurden 13 Studien mit Verumvergleichen und sieben Studien mit Placebovergleich oder ohne Vergleichstherapie. Werden die Daten aller
Betablocker-Studien im Vergleich zu anderen Antihypertensiva ausgewertet, so erhöht sich unter der Betablocker-Therapie das Schlaganfallrisiko; Herzinfarktrate und Gesamtmortalität bleiben unbeeinflusst. Das arznei-telegramm bezweifelt allerdings, dass die Berechnungen
valide sind, da auch Studien berücksichtigt wurden, die wegen ihres offenen Designs und
Unterschieden in der Blutdruckeinstellung in der Kritik stehen. Es wird darauf hingewiesen, dass Betablocker gegenüber Placebo die Schlaganfallrate um 19% senken, während auch hier Herzinfarktrate und Gesamtsterblichkeit nicht signifikant reduziert wurden. Zudem, so das arznei-telegramm, stammten die Daten fast ausschließlich aus Studien mit Atenolol. Für „Nicht-Atenolol“-Betablocker sei die Datenlage zu dünn. Ein Vorteil neuerer Antihypertensiva
gegenüber der Gesamtgruppe der Betablocker sei nicht belegt.

_Quelle
_{Lindholm, L. H.; et al.: Should ‚ blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 366, 1545 – 1553 (2005)}
_{Betablocker: Nur zweite Wahl bei arterieller Hypertonie? arznei-telegramm. 36, 109 – 110 (2005).}

DAZ:

Wo sehen Sie in Zukunft die Hauptindikationsgebiete für Betablocker?

Düsing:

Ich bin sicher, dass Betablocker essenzieller Bestandteil der Therapie einer Herzinsuffizienz und der koronaren Herzkrankheit mit oder ohne Myokardinfarkt bleiben. Bei der Indikation Hypertonie werden die konventionellen, also älteren Substanzen, in ihrer Bedeutung für die unkomplizierte Hypertonie abnehmen. Weiteren Bedarf für diese Substanzen sehe ich bei Patienten mit Hypertonie und kardialer Begleiterkrankung, insbesondere Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit. Von den neueren Gefäß-erweiternden Betablockern wüsste man natürlich gerne mehr. Da bleibt in meiner Einschätzung ein Fragezeichen, da große Hypertonie-Endpunktstudien mit diesen Substanzen nicht vorliegen.

DAZ:

Herr Professor Düsing, vielen Dank für das Gespräch!