Arzneimittel und Therapie

ASCOT-Studie: Atorvastatin senkt kardiovaskuläre Ereignisrate bei Hypertonikern

Bei Ascot denkt man an schnelle Pferde, High Society und Hüte. Die ASCOT-Studie hat damit nichts zu tun, außer dass erste Ergebnisse in einer renommierten englischen Fachzeitschrift (Lancet) veröffentlicht wurden. ASCOT ist in der Hauptsache eine Studie, in der Antihypertensiva verglichen werden. In einer Lipidsenker-Unterstudie bekamen Bluthochdruckpatienten mit normalem Cholesterolwert, aber hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu ihren Antihypertensiva entweder den CSE-Hemmer Atorvastatin oder ein Plazebo. Der kombinierte Endpunkt aus Herzinfarkt und Koronartod war nach gut drei Jahren unter Atorvastatin bereits so stark verringert, dass die Studie vorzeitig beendet wurde.

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine zur Zeit laufende Hypertoniestudie, in der neue und alte Antihypertensiva verglichen werden. An ihr nehmen Bluthochdruckpatienten im Alter von 40 bis 79 Jahren teil, die zu Studienbeginn neben der Hypertonie mindestens drei weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren, aber keine manifeste koronare Herzkrankheit aufwiesen.

Die Patienten bekamen entweder den Calciumantagonisten Amlodipin, meist ergänzt durch den ACE-Hemmer Perindopril, oder den Betablocker Atenolol, meist in Kombination mit dem Diuretikum Bendroflumethiazid. Über einen Zeitraum von fünf Jahren wurde die Häufigkeit kardialer Ereignisse unter den verschiedenen Blutdruckregimen festgestellt.

Der Lipidsenker-Arm von ASCOT

In der Untergruppe der Bluthochdruckpatienten mit normalen oder niedrigeren Cholesterolkonzentrationen (nicht nüchtern gemessenes Gesamtcholesterol " 250 mg/dl) wurde die zusätzliche Wirkung eines Lipidsenkers auf kardiovaskuläre Ereignisse überprüft. In den Lipidsenker-Arm von ASCOT wurden 10 305 Patienten aufgenommen. Randomisiert und doppelblind erhielten 5168 Patienten 10 mg des CSE-Hemmers Atorvastatin (Sortis®) und 5137 Patienten ein Plazebo zur täglichen Einnahme.

Die Behandlung erfolgte zusätzlich zur antihypertensiven Therapie und sollte fünf Jahre dauern. Primärer Endpunkt war die Kombination aus nicht-tödlichem (einschließlich stummem, also nur im EKG sichtbarem) Herzinfarkt und Koronartod.

Die Studie erfasste Patienten in Dänemark, Schweden, Norwegen, Finnland, Island, Irland und Großbritannien – in den nordischen Ländern über Hausarztpraxen, in Irland und Großbritanninen über regionale Zentren.

Im Lipidsenker-Arm waren ausschließlich Patienten, die zu Beginn keine CSE-Hemmer oder Fibrate einnahmen und für die der Hausarzt keine solche Behandlung plante. Andere Lipidsenker waren erlaubt; die Einnahme durfte während der Studie fortgesetzt werden.

Im Mittel drei bis vier Risikofaktoren

Die Patienten waren überwiegend männlich (81%) und weißer Hautfarbe (95%). Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren. Neben dem Bluthochdruck hatten die Patienten zu Beginn im Mittel 3,7 kardiovaskuläre Risikofaktoren. Blutdruck- und Lipidwerte unterschieden sich nicht zwischen Atorvastatin- und Plazebo-Gruppe. Im Mittel betrug der Blutdruck zu Beginn 164/95 mm Hg, Gesamtcholesterol 212 mg/dl und LDL-Cholesterol 131 mg/dl.

Gesamtcholesterol um ein Fünftel reduziert

Die Blutdruckkontrolle war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar gut: Bei der Abschlussuntersuchung betrugen die Blutdruckwerte im Mittel 138/80 mm Hg. Nach einem Behandlungsjahr lag der Gesamtcholesterol-Wert in der Atorvastatin-Gruppe durchschnittlich 50 mg/dl (24%) niedriger als in der Plazebo-Gruppe, bei der Abschlussuntersuchung noch knapp 40 mg/dl niedriger (19%).

Weniger Herzinfarkte und Koronartodesfälle unter Atorvastatin

Nach durchschnittlich 3,3 Behandlungsjahren erfolgte eine Zwischenanalyse nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Zu diesem Zeitpunkt waren 100 primäre Endpunktereignisse in der Atorvastatin-Gruppe und 154 in der Plazebo-Gruppe aufgetreten.

Das relative Risiko für einen nicht-tödlichen Herzinfarkt oder Koronartod war demnach mit Atorvastatin um 36% (signifikant) reduziert. Der Nutzen des CSE-Hemmers im Hinblick auf den primären Endpunkt zeichnete sich schon früh ab – bereits ab dem ersten Behandlungsjahr. Er war unabhängig von der Höhe des Ausgangs-Cholesterols (z. B. unter oder über 216 mg/dl). Die relative Risikoreduktion beim primären Endpunkt konnte auch in einigen prospektiv festgelegten Untergruppen gezeigt werden, allerdings nicht bei Diabetikern und bei Frauen.

Verbesserungen auch bei sekundären Endpunkten

Von sieben sekundären Endpunkten traten unter Atorvastatin folgende signifikant seltener auf:

  • 89 Patienten mit Atorvastatin und 121 mit Plazebo erlitten einen tödlichen oder nicht-tödlichen Schlaganfall. Das relative Risiko war um 27% verringert.
  • In der Atorvastatin-Gruppe traten unter Ausschluss stummer Infarkte 86 nicht-tödliche Herzinfarkte oder Koronartodesfälle auf, in der Plazebo-Gruppe 137. Das relative Risiko war um 38% reduziert.
  • Kardiovaskuläre Ereignisse und Prozeduren betrafen 389 Patienten mit Atorvastatin und 486 mit Plazebo. Das relative Risiko war um 21% verringert.
  • Koronare Ereignisse und Revaskularisationen kamen bei 178 Patienten mit Atorvastatin und bei 247 mit Plazebo vor. Das relative Risiko war um 29% reduziert.

Es gab 185 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe und 212 in der Plazebo-Gruppe. Die Gesamtsterblichkeit war unter dem CSE-Hemmer um 13% (nicht signifikant) reduziert. Auch kardiovaskuläre Todesfälle waren unter Atorvastatin nicht signifikant seltener (74 gegenüber 82 Fälle). Herzinsuffizienz trat unter dem CSE-Hemmer nicht signifikant häufiger auf (41 gegenüber 36 Fälle).

Gute Verträglichkeit und hohe Compliance

Schwere Nebenwirkungen sowie Anomalien der Leberenzyme waren unter Atorvastatin nicht häufiger als unter Plazebo. Ein Patient mit Atorvastatin und hohem Alkoholkonsum erlitt nach einer fiebrigen Erkrankung eine nicht-tödliche Rhabdomyolyse. Nach drei Jahren nahmen noch 87% der Patienten aus der Atorvastatin-Gruppe und bereits 9% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe einen CSE-Hemmer ein.

Vorzeitiger Abbruch des Lipidsenker-Arms

Da es unter Atorvastatin zu signifikant weniger primären Endpunktereignissen und zu einer Verringerung der Schlaganfallinzidenz gekommen war, wurde der Lipidsenker-Behandlungsarm nach der Zwischenanalyse abgebrochen. Allen Patienten wurde angeboten, bis zum Ende des antihypertensiven Behandlungsarms täglich 10 mg Atorvastatin einzunehmen.

Wie groß ist der Nutzen wirklich?

Die Ergebnisse zeigen, dass der CSE-Hemmer Atorvastatin, in der Anfangsdosis von 10 mg langfristig gegeben, kardiovaskuläre Risikopatienten mit normalen Cholesterolwerten, aber hohem Blutdruck vor Herzinfarkt und Koronartod schützt. Das relative Risiko für diesen kombinierten Endpunkt wurde um beeindruckende 36% und das relative Schlaganfallrisiko um 27% reduziert.

In absolute Zahlen umgerechnet, können durch die Atorvastatin-Gabe zusätzlich zur antihypertensiven Therapie allerdings nur 3,4 Herzinfarkte bzw. Koronartodesfälle und 2,0 Schlaganfälle pro 1000 Patientenjahre verhindert werden. Für den einzelnen Patienten bedeutet das beispielsweise, dass seine Wahrscheinlichkeit, in den nächsten fünf Jahren herzinfarktfrei zu bleiben, von 95% auf 97% steigt.

Die Ergebnisse gelten nur für die ausgewählte Patientengruppe: Hypertoniker mit relativ hohem kardiovaskulärem Risiko. Sie unterstützen das Konzept, dass die Behandlungsstrategie sich stärker am globalen kardiovaskulären Risiko als an den Werten einzelner Risikofaktoren orientieren muss.

Bei Ascot denkt man an schnelle Pferde, High-Society und Hüte. Die ASCOT-Studie hat damit nichts zu tun, ASCOT ist in der Hauptsache eine Studie, in der Antihypertensiva verglichen wurden. In einer Lipidsenker-Unterstudie bekamen Bluthochdruckpatienten mit normalem Cholesterol-Wert, aber hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu ihren Antihypertensiva entweder den CSE-Hemmer Atorvastatin oder ein Plazebo. Der kombinierte Endpunkt aus Herzinfarkt und Koronartod war nach gut drei Jahren unter Atorvastatin bereits so stark verringert, dass die Studie vorzeitig beendet wurde.

ALLHAT – eine ähnliche Studie mit anderem Ergebnis ALLHAT ist die Abkürzung für Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack. An der Studie beteiligten sich 33 357 Bluthochdruckpatienten ab 55 Jahre mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor.

Im Lipidsenker-Behandlungsarm bekamen 10 355 Hypertoniker randomisiert und offen 4,8 Jahre lang entweder 40 mg des CSE-Hemmers Pravastatin oder die übliche Behandlung. Unter Pravastatin waren weder die Gesamtsterblichkeit (primärer Endpunkt) noch die Rate nicht-tödlicher Herzinfarkte noch die Rate koronarer Todesfälle (sekundäre Endpunkte) signifikant reduziert.

Wesentliche Unterschiede von ALLHAT zu ASCOT sind:

  • offenes Studiendesign
  • höherer Frauenanteil (ca. 50%)
  • höherer Anteil Farbiger
  • etwas ältere Patienten
  • 14% KHK-Patienten
  • schlechtere Compliance.

Am Ende der Studie nahmen noch 70% der Pravastatin-Gruppe und bereits 30% der anderen Behandlungsgruppe einen Lipidsenker ein.

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