Arzneimittel und Therapie

Hochrisikopatienten: Zügig den Blutdruck normalisieren

In der VALIANT-Studie zeigte der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Valsartan den Nutzen bei Postinfarktpatienten, in der Val-HeFT-Studie bei Herzinsuffizienz. Die VALUE(Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation)-Studie prüfte die Hypothese, ob Valsartan bei gleicher Blutdrucksenkung die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei hypertensiven Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko stärker reduziert als Amlodipin. Nun liegen die mit Spannung erwarteten Ergebnisse auf dem Tisch Ų und sorgen für Überraschungen.

Das Studiendesign von VALUE war diffizil: 15 245 Hypertoniker mit einem Mindestalter von 50 Jahren wurden in den doppelblinden Parallelgruppenvergleich eingeschlossen und entweder auf eine Valsartan-basierte Therapie (n = 7649) oder eine Amlodipin-basierte Therapie (n = 7596) randomisiert. Jeweils beginnend mit einer Monotherapie – Valsartan 80 mg bzw. Amlodipin 5 mg – konnte die Medikation bis auf 160 mg Valsartan bzw. 10 mg Amlodipin mit jeweils 25 mg Hydrochlorothiazid auftitriert werden. Ließen sich auch mit diesem Regime keine Blutdruckwerte unter 140/90 mmHg erreichen, waren weitere Antihypertensiva erlaubt. Das Besondere: Bei den Patienten handelte es sich um hypertensive Hochrisikopatienten, die neben einem Bluthochdruck kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung aufwiesen. So litten in beiden Gruppen 46% an einer koronaren Herzkrankheit, 14% an einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, und knapp 20% hatten bereits einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) durchgemacht.

Primärer Endpunkt war die kardiale Morbidität und Mortalität, sprich die Zeitdauer bis zum Auftreten eines kardialen Ereignisses wie eines plötzlichen Herztods, eines tödlichen oder nicht-tödlichen Herzinfarkts oder eines Herzinsuffizienz-bedingten Todes. Die Studie wurde so lange durchgeführt, bis mindestens 1450 Studienteilnehmer diesen Endpunkt erreicht hatten. Daraus ergab sich ein mittleres Follow-up von 4,2 Jahren.

Amlodipin: bessere Blutdrucksenkung in den ersten Monaten

Zuerst ein Blick auf die Medikation im Studienverlauf: Die Zahl der Patienten, die am Ende der Studie mit einer Monotherapie auskamen, war unter Amlodipin signifikant höher als unter Valsartan (27% versus 35,3%). Umgekehrt wurden mehr Patienten in der Valsartan-Gruppe mit der höchsten zugelassenen Studiendosis von 160 mg plus Hydrochlorothiazid sowie zusätzlichen Antihypertensiva behandelt als in der Amlodipin-Gruppe. Die Blutdruckwerte wurden von beiden Medikamenten erwartungsgemäß wirksam reduziert.

Der Calciumantagonist erwies sich jedoch als der effektivere Blutdrucksenker, insbesondere innerhalb der ersten sechs Monate. So lag der mittlere Blutdruck am Ende der Studie im Valsartan-Arm bei 139,3/79,2 mmHg, im Amlodipin-Arm bei 137,5/77,7 mmHg, entsprechend einer Blutdruckreduktion um 15,2/8,2 mmHg bzw. 17,3/9,9 mmHg. Nach dem ersten Monat lagen die Blutdruckwerte unter Amlodipin allerdings um 4,0/2,1 mmHg niedriger als unter Valsartan, nach sechs Monaten betrug der Unterschied 2,1/1,6 mmHg und nach einem Jahr 1,5/1,3 mmHg. Der Zielblutdruck wurde im Valsartan-Arm bei 56% der Patienten, im Amlodipin-Arm bei 62% erreicht.

Einfluss auf kardiale Morbidität und Mortalität

Keine signifikanten Unterschiede lieferte der Vergleich der kardialen Morbidität und Mortalität. Kardiale Ereignisse wurden bei 810 Patienten (10,6%) unter Valsartan und 789 Patienten (10,4%) unter Amlodipin verzeichnet. Die genauere Analyse zeigte allerdings, dass innerhalb der ersten sechs Monate die Situation für Patienten unter Amlodipin etwas günstiger war, also zu einem Zeitpunkt, zu dem auch der Blutdruck mit dem Calciumantagonisten besser kontrolliert wurde.

Auch bei den sekundären Endpunkten zeichnete sich anfangs eine positive Tendenz für Amlodipin ab. So war die Inzidenz von Myokardinfarkten anfänglich geringer. Bei der Interpretation dieser Ergebnisse empfiehlt sich ein Blick auf die Dosis. Zu Studienbeginn lag die Empfehlung für die dann auch eingesetzten Tagesdosen bei 80 bis 160 mg Valsartan. Inzwischen allerdings erhöhte die amerikanische Food and Drug Association diese Empfehlung auf 160 bis 320 mg. Möglicherweise ließe sich damit bereits von Beginn an eine dem Calciumantagonisten vergleichbare Blutdrucksenkung erreichen.

Weniger neue Diabetiker unter Valsartan

VALUE förderte aber noch einen völlig unerwarteten Aspekt zu Tage: Unter Valsartan entwickelte sich signifikant seltener ein Diabetes mellitus als unter Amlodipin (13,1% versus 16,4%). Und das, obwohl Calciumantagonisten im Gegensatz zu Diuretika und Betablockern als metabolisch neutral gelten.

Post-hoc-Analyse: Valsartan schützt vor Herzinsuffizienz

VALUE hat allerdings einen Haken: Der ursprünglich ins Auge gefasste Vergleich zwischen dem Effekt von Valsartan und Amlodipin auf die kardiale Situation gilt aufgrund der – so nicht erwarteten – anfänglichen Unterschiede in der Blutdrucksenkung als eher schwierig. Daher wurden im Nachhinein 5006 Valsartan-Amlodipin-Patientenpaare gematcht, die hinsichtlich des systolischen Blutdruckwerts, aber auch anderer Parameter wie Alter, Geschlecht, Diabetes und kardiovaskulärer Begleiterkrankungen vergleichbar waren. Dabei erwiesen sich beide Regimes als äquieffektiv mit einem Vorteil für Valsartan: Patienten, die den Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten erhielten, mussten seltener wegen einer Herzinsuffizienz in die Klinik eingewiesen werden.

Welchen Wert hat VALUE?

Die Ergebnisse der VALUE-Studie geben – je nach Perspektive – Spielraum für Interpretationen. Doch drei klare Folgerungen werden aus dieser Studie sowie aus den Ergebnissen von LIFE und SCOPE (siehe Kasten), gezogen: 1. Sartane sind mindestens so effektiv wie andere Antihypertensiva in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse. 2. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung und hier insbesondere die frühe Blutdruckkontrolle ist entscheidend für das kardiovaskuläre Ergebnis. 3. Die Inzidenz neuer Diabetesfälle ist unter Angiotensinrezeptorblockern niedriger als in den Kontrollgruppen. Auch in LIFE und SCOPE war die Inzidenz neuer Diabetiker in der Sartangruppe niedriger. In der VALUE-Studie wurde allerdings mit einem Calciumantagonisten verglichen. Und die gelten als metabolisch neutral. Möglicherweise, so die Diskussion, hat die Blockade des Renin-Angiotesin-Systems einen präventiven Effekt auf die Entwicklung eines Diabetes.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auf dem Prüfstand Neue Wirkstoffgruppen müssen nicht nur ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen, sondern sich auch mit bereits bekannten Therapieregimes messen. Das gilt insbesondere bei Antihypertensiva, von denen eine Vielzahl an Substanzen zur Verfügung stellt. Im Zusammenhang mit VALUE werden vor allem zwei wichtige Studien diskutiert, die Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität mit herkömmlichen Regimes verglichen: LIFE und SCOPE.

  • Die LIFE(losartan intervention for endpoint reduction in hypertension)-Studie verglich die Wirksamkeit von Losartan und dem Betablocker Atenolol auf kardiovaskuläre Ereignisse bei 9193 Hypertonikern mit nachgewiesener linksventrikulärer Hypertrophie. Das Ergebnis: Losartan senkte die Häufigkeit von Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität um 13% besser als Atenolol. Vor allem Schlaganfälle waren unter dem Sartan seltener (7% versus 5%).
  • Die SCOPE(study on cognition and prognosis in elderly hypertensives)-Studie verglich den Effekt von Candesartan mit Plazebo bei 4937 älteren Patienten (70 bis 89 Jahre) mit leichter bis moderater Hypertonie. Da in der Kontrollgruppe der Einsatz von Antihypertensiva möglich war, was am Ende der Studie bei 84% der vermeintlichen Plazebo-Gruppe der Fall war, wurde Candesartan letztlich gegen andere aktive Substanzen getestet. Das Ergebnis: Trotz gleicher Blutdrucksenkung reduzierte Candesartan die Häufigkeit kardialer (– 11%) und zerebrovaskulärer (– 28%) Komplikationen.

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