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Influenza

Influenza im Anmarsch

Wenn Fieber, Husten, Kopf- und Gliederschmerzen quälen

Wie jedes Jahr wird sich auch in diesem Winterhalbjahr voraussichtlich wieder eine Grippe-Welle über ganz Deutschland ausbreiten. Dabei ist eine Influenza, wie die echte Grippe auch genannt wird, nicht mit einem grippalen Infekt bzw. einer Erkältung zu verwechseln, sondern äußert sich oftmals in einem sehr viel schwerwiegenderen Krankheitsbild. Was aber genau kennzeichnet eine Grippe, was muss man über die verursachenden Viren wissen, wie reagiert das Immunsystem des Körpers auf die Infektion und welche Therapien gibt es bereits, welche sind in der Entwicklung? | Von Stefan Oetzel

Die Influenza oder echte Grippe ist eine weltweit verbreitete, sehr ansteckende Infektionskrankheit, die durch Influenza-Viren verursacht wird [1, 2]. Betroffen sind in erster Linie die Atemwege, deren Schleimhaut (Mukosa) durch das Virus angegriffen wird. Dies führt zur Zerstörung der entsprechenden Zellen und erleichtert zudem das Eindringen anderer pathogener Erreger. Typische Symptome sind hohes Fieber, starke Hals-, Kopf- und Gliederschmerzen sowie ein trockener Reizhusten [2]. Die Krankheitsdauer beträgt in der Regel etwa eine Woche, kann in Abhängigkeit von Komplikationen und Risikofaktoren jedoch auch deutlich länger sein [1, 3].

Grippe – eine globale Erkrankung

Infektionen mit Influenza-Viren sind weltweit verbreitet [4]. In der nördlichen Hemisphäre erkranken Menschen vor allem im Winterhalbjahr von Dezember bis April an Grippe, da sie sich dann vornehmlich in geschlossenen Räumen aufhalten, was die Ansteckung per Tröpfcheninfektion fördert [1]. Zudem funktioniert die Immunbarriere schlechter, da infolge der trockenen, kalten Luft im Winter die Schleimhäute austrocknen, das Nasensekret eine dickflüssigere Konsistenz annimmt und die reinigende Funktion der bronchialen Flimmerhärchen eingeschränkt ist [2]. Hinzu kommt, dass Influenza-Viren in der trockenen Luft länger überleben können als bei hoher Luftfeuchtigkeit. Die Erkrankung an Influenza ist aber nicht auf die Wintermonate beschränkt, sondern kann sich auch zu anderen Jahres­zeiten entwickeln [4].

In Deutschland treten saisonale Grippewellen meist nach dem Jahreswechsel auf, wobei die Influenza-Aktivität im Januar oder Februar deutlich ansteigt und dann über acht bis zehn Wochen, in einzelnen Jahren aber auch sehr viel länger andauert. Während dieses Zeitraums infizieren sich schätzungsweise 5 bis 20% der Bevölkerung; die Stärke einer solchen Grippewelle kann allerdings von Jahr zu Jahr erheblich schwanken [4]. So wurden während der schweren Grippewelle in der Saison 2012/2013 rund 30.000 Krankenhauseinweisungen und 20.000 Todesfälle wegen Influenza verzeichnet, während in der milden Saison 2013/2014 wegen der Erkrankung nur etwa 3000 Krankenhauseinweisungen und keine zusätzlich erhöhte Mortalität nachweisbar waren [4]. Weltweite Ausbrüche (Pandemien) von Influenza gab es unter anderem in den Jahren 1918 (Spanische Grippe, 20 bis 50 Millionen Todesopfer), 1957 (Asiatische Grippe, ca. 1 bis 4 Millionen Todesopfer), 1968 (Hongkong-Grippe, ca. 1 bis 4 Millionen Todesopfer) und 2009 (Schweinegrippe, ca. 100.000 bis 400.000 Todesopfer) [5].

Influenza-Viren als Verursacher der Erkrankung

Die Erreger der Influenza gehören zur Familie der Ortho­myxoviren. Deren Genom besteht aus einer segmentierten, einzelsträngigen RNA, die von einer Proteinhülle umgeben ist. Dieser zentrale Bestandteil, der auch als Nukleokapsid oder Ribonukleoprotein bezeichnet wird, ist wiederum von einer Lipidhülle (Virusmembran) umschlossen, an deren Innenseite eine Schicht aus Matrixproteinen (Lumen) aufgelagert ist. In die Lipidhülle eingelagert sind die Membranproteine Hämagglutinin und Neuraminidase, die als 10 bis 14 nm lange „Spikes“ aus der Virusoberfläche herausragen, sowie das Protein M2, das als Ionenkanal fungiert [4, 6]. Im Elektronenmikroskop zeigen sich Influenza-Viren als kugelförmige bis polymorphe Partikel mit einem Durchmesser von 80 bis 120 nm (Abb. 1).

Abb. 1: Influenza-Virus Die kugelig bis polymorphen behüllten Viruspartikel haben einen Durchmesser von ca. 80 bis 120 nm. In die Virushülle sind verschiedene Proteine und Glykoproteine eingelagert, die bis zu 15 nm aus der Virus­oberfläche herausragen können (Spikes). Die beiden wichtigsten Eiweiße auf der Hülle des Influenzavirus, Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N), bilden die Basis für die Bezeichnung der verschiedenen Subtypen (nach [6, 42]).

Influenza-Viren werden in die Typen A, B und C unterteilt, wobei für den Menschen vor allem die saisonal vorkommenden Typen A und B relevant sind. Das Grippevirus vom Typ A zeichnet sich durch eine besonders hohe Mutations­frequenz aus und liegt daher in Form zahlreicher Subtypen vor, die sich anhand ihrer Oberflächenantigene Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) einteilen lassen, wobei derzeit 18-H-Subtypen und 11-N-Subtypen bekannt sind [6]. Von den einzelnen Subtypen wiederum existieren jeweils verschiedene Stämme mit oft ganz unterschiedlicher Virulenz. So war ein hoch pathogener H1N1-Virenstamm Aus­löser der Spanischen Grippe, ein anderer H1N1-Stamm war für die Grippe-Pandemie im Jahr 2009 verantwortlich [4, 6]. H5N1-Viren sind Verursacher der sogenannten Vogelgrippe, die vor allem bei Hühnern und Wasservögeln vorkommt, erstmals 1997 aber auch beim Menschen nachgewiesen wurde [7]. Influenza-Viren vom Typ B sind weniger mutationsfreudig als Influenza-A-Viren und verursachen meist mil­dere Krankheitsverläufe als diese. Bei Influenza B unterscheidet man keine Subtypen, aber seit Jahren zirkulieren weltweit die beiden genetisch unterschiedlichen sogenannten Yamagata- und Victoria-Linien [4, 6].

Wie gelangt das Virus in den Körper und wie breitet es sich dann aus?

Influenza-Viren können auf verschiedenen Wegen übertragen werden [4]:

  • Tröpfcheninfektion: Eine Ansteckung mit Grippe erfolgt überwiegend durch virushaltige Tröpfchen in einer Größe ab 5 µm. So können vor allem beim Husten oder Niesen die Viren über eine geringe Entfernung auf die Schleimhäute der Atemwege gelangen.
  • Aerosole: Ein weiterer möglicher Infektionsweg ist die Übertragung durch Tröpfchenkerne, die < 5 µm sind. Diese können auch bei normalem Atmen bzw. Sprechen entstehen und verbleiben ‒ je nach Umgebungsbedingungen ‒ über längere Zeit in der Luft.
  • Schmierinfektion: Eine Übertragung von Influenza-Viren ist auch durch direkten Kontakt der Hände mit ent­sprechend kontaminierten Oberflächen oder anderen infizierten Personen (Händeschütteln) und anschließendem Hand-Mund- bzw. Hand-Nasen-Kontakt möglich.

Influenza-Viren, die auf einem dieser Wege in den mensch­lichen Organismus eingedrungen sind, gelangen auf die Schleimhäute der Atemwege und damit zu den Zellen des Flimmerepithels [8 – 10]. Dort bindet das Hämagglutinin der viralen Oberfläche an die als Rezeptor fungierende Neuraminsäure der Wirtszellmembran. Im Anschluss wird das Virus in die Epithelzelle eingeschleust (Penetration), die virale RNA wird aus dem Nukleokapsid freigesetzt (Uncoating) und gelangt zum Zellkern (Nukleus) der Wirtszelle. Hier kann sie einerseits in reproduzierbare messenger RNA (mRNA) umgeschrieben werden (Transkription), die dann außerhalb des Nukleus in virale Proteine übersetzt wird (Translation). Andererseits vermehrt sich die virale RNA innerhalb des Zellkerns (Replikation). Die einzelnen Virusbestandteile ‒ replizierte Virus-RNA sowie Struktur- und Hüllproteine ‒ werden zu Nukleokapsiden sowie deren Hüllen zusammengebaut (Assembly), gelangen dann an die Wirtszelloberfläche und können dort durch Knospung (Budding) abgeschnürt werden, wobei eine Freisetzung erst nach Spaltung der Neuraminsäure durch die virale Neuraminidase möglich ist. Die neu entstandenen Viren breiten sich dann innerhalb der Lunge aus und können benachbarte Zellen infizieren [8 – 10]. In Abbildung 2 ist der Infektionsweg eines Influenza-Virus vom Eindringen in die Wirtszelle bis zur Freisetzung dargestellt.

Abb. 2: Infektionsweg des Influenza-Virus sowie Angriffspunkte antiviraler Wirkstoffe. Das Virus heftet sich mittels seines Membranproteins Hämagglutinin an die Epithelzelle und wird in diese eingeschleust. Im Anschluss wird die Virus-RNA freigesetzt und im Zellkern der Wirtszelle repliziert bzw. in mRNA transkribiert, die dann außerhalb des Nukleus in virale Struktur- und Hüll-Proteine übersetzt wird (Translation). Die einzelnen Virusbestandteile werden schließlich zusammengebaut und können durch Knospung mithilfe der Neuraminidase freigesetzt werden. Antivirale Wirkstoffe können an verschiedenen Punkten des Infektionsweges die virale Vermehrung und Freisetzung blockieren (nach [8 - 10, 34, 35]).

Menschen, die an einer Grippe erkrankt sind, können etwa 24 Stunden vor und bis zu vier oder fünf Tage nach Auftreten der klinischen Symptome infektiös sein, wobei auch eine längere Dauer vor allem bei Kindern möglich ist [4, 8]. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die mittlere Ausscheidungsdauer bei hospitalisierten Patienten, die häufig chronische Vorerkrankungen und einen schwereren Verlauf aufweisen, etwa sieben Tage beträgt [11]. Daher sollten Menschen, die sich wegen einer Influenza im Krankenhaus befinden, über diesen Zeitraum isoliert werden.

Wie reagiert das Immunsystem?

Die Infektion mit Influenza-Viren löst eine Kaskade von Immunreaktionen aus, die nahezu alle Teile des körpereigenen Abwehrsystems mit einschließt [10, 12]. Hierbei werden prinzipiell die nicht-adaptive und die adaptive Immun­antwort voneinander unterschieden (Abb. 3):

Abb. 3: Nicht-adaptive und adaptive Immunantwort auf eine Infektion mit dem Influenza-Virus (vereinfachte Darstellung). Nachdem das Virus die epitheliale Barriere durchdrungen hat, wird initial die nicht-adaptive Immunantwort aktiviert. Später wird die adaptive Immunantwort eingeleitet. Dabei phagozytieren z. B. dendritische Zellen die eingedrungenen Viren und präsentieren dann Bestandteile von diesen auf ihrer Oberfläche. Das führt zur Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von antigenspezifischen CD8+- und CD4+-Zellen. CD8+-T-Zellen wirken als zytotoxische Zellen, die mit dem Virus infizierte Zellen direkt abtöten bzw. in die Apoptose treiben. CD4+-T-Zellen fungieren als Helferzellen, d. h. sie sezernieren Zytokine, die wiederum die Reifung von B-Zellen zu Plasmazellen induzieren. Diese produzieren - nach Interaktion mit dem Virus und Erkennen des viralen Antigens - spezifische Antikörper. Die Bildung von T- und B-Gedächtniszellen ist hier nicht dargestellt. CD4+ bzw. CD8+: positiv auf „Cluster of Differentiation“ vom Typ 4 bzw. 8; MHC I, MHC II: Major Histocompatibility Complex I bzw. II (nach [10,12]).

Nicht-adaptive Immunantwort: Durchdringen Influenza-Viren die epitheliale Barriere, wird zunächst die angebo­rene, unspezifisch wirkende Form der Immunantwort aktiviert. Dabei werden als humorale Komponenten z. B. Zytokine wie Interferon α und β freigesetzt, die die Synthese viraler Proteine hemmen und den Abbau von viraler und zellulärer RNA bewirken. Zudem wird das Komplementsystem aktiviert. Dabei handelt es sich um ein kaskadenförmig organisiertes System von Plasmaproteinen, die unter anderem die eingedrungenen Viren für die Phagozytose markieren (Opsonierung) oder direkt durch Lyse zerstören. Als zellu­läre Komponente können natürliche Killerzellen und neutrophile Granulozyten die eingedrungenen pathogenen Erreger erkennen und über verschiedene Mechanismen abtöten; Makrophagen und dendritische Zellen wirken als antigenpräsentierende Zellen.

Adaptive Immunantwort: Diese beginnt verzögert, ist dafür aber spezifisch gegen die eindringenden Influenza-Viren gerichtet. Auch hier werden eine zelluläre und eine humo­rale Komponente unterschieden. Im Rahmen der zellulären Immunantwort nehmen antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, die Viren durch Endozytose auf, zer­legen sie und präsentieren Teile des Virus als Antigen auf ihrer Oberfläche mithilfe des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes I bzw. II (Major Histocompatibility Complex I bzw. II oder MHC I bzw. MHC II). Im Anschluss binden diejenigen T-Lymphozyten, die für das präsentierte Antigen spezifisch sind, mit ihrem T-Zell-Rezeptor an den MHC-Komplex der antigenpräsentierenden Zelle, wodurch die jeweiligen T-Zellen aktiviert werden, proliferieren und zu Effektorzellen ausdifferenzieren. Dabei wirken die sogenannten CD8+-T-Zellen, die also das Merkmal CD8 (CD: Cluster of Differentiation) auf ihrer Zelloberfläche aufweisen, als zytotoxische Zellen. Diese können die mit dem Virus infizierten Wirtszellen gezielt abtöten bzw. in die Apoptose treiben. CD4+-T-Zellen mit dem Oberflächenmerkmal CD4 fungieren nach ihrer Ausdifferenzierung als Helferzellen. Sie sezernieren Zytokine, die wiederum die Reifung von B-Zellen zu Plasmazellen stimulieren. Diese produzieren als humorale Immunantwort ‒ nach vorheriger Interaktion mit dem Virus und Erkennen des viralen Antigens ‒ dann die passenden Antikörper. Diese wiederum können spezifisch an die eingedrungenen Influenza-Viren binden und sie neutralisieren, zu deren Agglutination und anschließender Phagozytose beitragen und/oder das Komplementsystem gezielt aktivieren. Ein weiterer Bestandteil der adaptiven Immunantwort ist die Bildung von B- und T-Gedächtnis­zellen, die die Information zu dem entsprechenden viralen Antigen speichern und so bei einem Zweitkontakt mit demselben Virus diesen wesentlich schneller und effektiver bekämpfen können.

Die Vorgänge, die bei der nicht-adaptiven und adaptiven Immunantwort ablaufen, sind auch mitverantwortlich für die Ausbildung konstitutioneller Symptome bei Grippe­patienten. So lässt sich z. B. das für die Erkrankung charakteristische, oft hohe Fieber auf die pyrogene Wirkung von Zytokinen zurückführen [10].

Symptome der Influenza

Typisch für eine Grippe ist ein plötzlicher und heftiger Ausbruch der Erkrankung. Charakteristische Beschwerden sind hohes, mehrtägiges Fieber, Schüttelfrost und gegebenenfalls Schweißausbrüche, trockener Husten und Halsschmerzen, Kopf- und Gliederschmerzen sowie ein deutliches Schwächegefühl. Weitere Symptome können Schnupfen, selten auch Übelkeit/Erbrechen und Durchfall sein. Dabei zeigt etwa ein Drittel der Patienten die für eine Grippe typischen klinischen Beschwerden, bei einem Drittel verläuft die Erkrankung deutlich milder, und bei einem weiteren Drittel ist der Krankheitsverlauf asymptomatisch [2, 4, 8]. Mögliche Komplikationen der Influenza sind eine primäre, durch das Virus selbst hervorgerufene Pneumonie oder aber eine durch Sekundärinfektion mit Bakterien verursachte Lungenentzündung [8]. Des Weiteren kann es im Zuge einer Grippe zu Myositis und Rhabdomyolyse, Enzephalitis, Myokarditis und ‒ insbesondere bei Kindern ‒ zu einer akuten Otitis media kommen. Eine Influenza dauert in der Regel etwa fünf bis sieben Tage, wobei bis zur vollständigen Genesung mehrere Wochen vergehen können [8]. Die Symptomatik von Influenza ähnelt in einigen Punkten den Beschwerden, die Patienten bei einem grippalen Infekt, aber auch bei COVID-19 aufweisen. Tabelle 1 vergleicht die Krankheits­verläufe sowie die charakteristischen Symptome und ihre Ausprägung bzw. Häufigkeit bei diesen drei Erkrankungen [3, 13 – 17].

Tab. 1: Vergleich von Krankheitsverlauf und Symptomen bei Influenza, grippalem Infekt und COVID-19, häufige bzw. fast immer auftretende Symptome sind fett markiert [3, 13–17].
Krankheitsverlauf / Symptom
Influenza („echte Grippe“)
grippaler Infekt („Erkältung“)
COVID-19 („Corona“)
Inkubationszeit
ein bis drei Tage
zwei bis 14 Tage
ein bis 14 Tage (im Mittel fünf bis sechs Tage)
Krankheitsbeginn
meist schlagartiger Beginn
langsamerer Beginn als Influenza
langsame Verschlechterung über Tage (sehr variabler Verlauf)
Ausprägung
asymptomatisch bis lebens­bedrohlich (Todesfälle)
meist mild, nur in seltenen Fällen schwerer Verlauf
asymptomatisch bis lebens­bedrohlich (Todesfälle)
Erkrankungsdauer
fünf bis sieben Tage (bis zur vollständigen Genesung manchmal mehrere Wochen)
sieben bis zehn Tage
  • milde Fälle: im Mittel zwei Wochen
  • schwere Fälle: drei bis sechs Wochen oder länger
Infektiosität
24 Stunden vor und bis zu vier oder fünf Tage nach Symptombeginn
ca. eine Woche, während der Beschwerden
ca. zwei Tage vor und fünf bis sieben Tage nach Symptom­beginn (je nach Schwere des Verlaufs stark schwankend)
Fieber
häufig (> 39° C über mehrere Tage möglich)
selten
fast immer
trockener Husten
fast immer
selten
fast immer
produktiver Husten
häufig
häufig
selten
Atemnot, Kurzatmigkeit
möglich
selten
häufig
Halsschmerzen
möglich
fast immer
möglich
Kopfschmerzen
häufig
häufig
möglich
Gliederschmerzen
fast immer
häufig
selten
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
fast immer
möglich
möglich
Niesen
selten
fast immer
nein
Schnupfen
selten
fast immer
selten
Geruchs- und Geschmacksverlust
selten
selten
häufiger

Wie lässt sich eine Grippe erkennen?

Die Diagnose einer Influenza kann ‒ insbesondere während der Grippesaison und bei Epidemien ‒ meist anhand der oben beschriebenen klinischen Symptomatik gestellt werden. Eine sichere Unterscheidung zu anderen Atemwegserkrankungen ist aber nur mithilfe von labordiagnostischen Untersuchungen möglich. Als Probenmaterial kann hierbei z. B. ein Abstrich der Nasenschleimhaut bzw. des Rachens, Nasen- oder Rachenspülwasser sowie Bronchialsekret verwendet werden. Für die Testung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung [2, 8]:

  • Influenza-Virus-RT-PCR: Hierbei wird die Virus-RNA direkt nachgewiesen. Dazu muss zunächst eine reverse Transkription (RT), das heißt eine Umschreibung der Virus-RNA in DNA durchgeführt werden. Anschließend kann die so gewonnene DNA durch eine Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) vervielfältigt und z. B. durch Gel-Elektrophorese oder photometrische Fluoreszenz-Detektion analysiert werden. Dieses Verfahren gilt aufgrund seiner hohen Spezifität und Sensitivität als Goldstandard.
  • ELISA: Der Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) ist ein immunologisches Verfahren, bei dem Moleküle mithilfe von enzymatisch markierten Antikörpern detektiert werden können. Binden diese an virale Antigene oder an gegen das Virus gerichtete Antikörper, ergibt sich nach Zugabe eines entsprechenden Substrats eine Farbreaktion. So wird der direkte (Antigen) bzw. indirekte Nachweis (Antikörper) von Influenza-Viren im Serum möglich.
  • Influenza-Schnelltest: Hierbei werden die viralen Antigene durch konjugierte Antikörper nachgewiesen, die mit Farbstoffen markiert sind und sich auf einem Teststreifen befinden, der aus einer Nitrocellulose-Membran aufgebaut ist. Wird dieser in das Probenmaterial aus einem löse­mittelverdünnten Rachen- oder Nasen-Abstrich getaucht, kann die Probenflüssigkeit den Teststreifen aufgrund der Kapillarwirkung durchlaufen und bei vorhandenen Antigenen an den entsprechenden Stellen mit den markierten Antikörpern Komplexe bilden. Diese werden dann durch eine Farbreaktion sichtbar. Ein Schnelltest kann vor allem unter dem Aspekt sinnvoll sein, dass die Behandlung der Grippe am besten innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Auftreten der ersten Krankheitssymptome begonnen werden sollte und die klinische Symptomatik nicht immer für eine rasche und sichere Diagnose ausreicht.

Darüber hinaus sollte bei Patienten, die Symptome in den unteren Atemwegen zeigen, wie z. B. Dyspnoe oder Rassel­geräusche bei einer Auskultation, eine Pulsoximetrie zur nichtinvasiven Ermittlung der arteriellen Sauerstoffsät­tigung sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. So lässt sich eine Lungenentzündung erkennen bzw. ausschließen [18].

Antivirale Therapie der Influenza

Bei den meisten Patienten, die an Grippe erkrankt sind, ist es ausreichend, wenn sie symptomatisch behandelt werden. Zu den grundlegenden Maßnahmen gehören hier körper­liche Schonung und ausreichende Flüssigkeitszufuhr [4, 18, 19]. Des Weiteren können bei entsprechendem Bedarf abschwellende Nasentropfen, Inhalieren von Dampf, fiebersenkende Mittel, Antitussiva sowie Schmerzmittel eingesetzt werden [8]. Besteht jedoch der Verdacht bzw. ein erhöhtes Risiko, dass die Influenza schwer verlaufen könnte, wie z. B. bei Kindern unter zwei Jahren, älteren Menschen ab 65 Jahren, Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen, hospitalisierten Patienten oder schwangeren bzw. postpartalen (< zwei Wochen) Frauen, dann kann eine Behandlung mit antiviral wirksamen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden [4, 20, 21]. Dabei sollte die Therapie möglichst innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der ersten Grippesymptome begonnen werden, da sie dann den größten Nutzen aufweist [4, 20]. An antiviralen Grippemitteln stehen aktuell die Neura­minidase-Hemmer Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir (nicht in Deutschland), der M2-Kanal-Inhibitor Amantadin sowie der Inhibitor der CAP-abhängigen Endonuklease Baloxavir marboxil (nicht in Deutschland) zur Verfügung (s. Tab. 2) [22 - 33]. In Abbildung 2 ist für die einzelnen Wirkstoffe der jeweilige Angriffspunkt auf dem Infektionsweg des Influenza-Virus markiert [8 – 10, 34, 35].

Tab. 2: Aktuell verfügbare antivirale Wirkstoffe gegen die Grippe [22 - 33].
Wirkstoff
Präparat (Beispiele)
Wirkprinzip
Indikation
Oseltamivir
in Deutschland:
  • Tamiflu® Hartkapseln (Roche)
  • Tamiflu® Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Roche)
Neuraminidase-Inhibitor
Therapie und Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern
Zanamivir
in Deutschland:
  • Relenza® Pulver zur Inhalation(GlaxoSmithKline)
  • Dectova® Infusionslösung (Glaxo­SmithKline)
Neuraminidase-Inhibitor
  • Relenza®: Therapie und Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern
  • Dectova®: Therapie einer komplizierten und potenziell lebensbedrohlichen Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern
Amantadin
in Deutschland:
  • Amantadin AbZ 100 mg Filmtabletten (AbZ-Pharma)
  • Amantadin-neuraxpharm® Filmtabletten (Neuraxpharm Arzneimittel)
  • Amantadin-ratiopharm 100 mg Filmtabletten (Ratiopharm)
  • Amantadin-ratiopharm 200 mg Infusionslösung (Ratiopharm)
M2-Kanal-Inhibitor
  • Therapie und Prophylaxe der Influenza A
  • in der Praxis wird Amantadin nicht mehr verwendet, da es nur gegen Influenza-A-Viren eingesetzt werden kann, mehr als 99% der zirkulierenden Influenzaviren dagegen resistent sind und die Therapie schlechter verträglich ist als die verfügbaren Neuraminidase-Hemmer)
Peramivir
in der EU (in Deutschland nicht im Handel):
  • Alpivab® (Biocryst UK): Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung
in den USA:
  • Rapivab™ (Biocryst UK): Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Neuraminidase-Inhibitor
Therapie der unkomplizierten Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern
Baloxavir marboxil
in Japan und den USA:
  • Xofluza™ (Shionogi/Roche): einmalig einzunehmende Tablette
Inhibitor der CAP-abhängigen Endo­nuklease
  • Therapie der akuten, unkomplizierten Influenza A und B, deren Symptome seit maximal 48 Stunden bestehen
  • in den USA: Therapie der Influenza A und B bei Patienten mit hohem Risiko für grippebedingte Komplikationen

Therapien in der Entwicklung

Neben diesen bereits verfügbaren antiviralen Arzneimitteln wird derzeit an weiteren, vielversprechenden Therapieansätzen geforscht. So richtet sich der MEK-Inhibitor ATR-002, anders als die bisherigen Therapien, nicht gegen das Virus selbst, sondern hemmt eine Mitogen-aktivierte Proteinkinase der Wirtszelle, die von Influenza-Viren (und auch vom „Corona-Virus“ SARS-CoV-2) für ihre Replikation benötigt wird [34, 36]. Durch die Hemmung der Proteinkinase wird also die virale Vermehrung blockiert (Abb. 2). Dieser Therapieansatz hat laut der Herstellerfirma Atriva die potenziellen Vorteile, dass das Risiko für die Entstehung viraler Resistenzen reduziert ist und sich somit das Behandlungsfenster im Vergleich zu den bisherigen Therapien verlängert. In einer Dosis-Eskalationsstudie der Phase I mit 70 gesunden Probanden konnten bereits die Sicherheit und Verträglichkeit von ATR-002 gezeigt werden [36].

Ein weiterer in der Entwicklung befindlicher antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der Influenza (und auch von COVID-19) ist der orale RNA-Polymerase-Hemmer EIDD-2801. Die Substanz wird aufgrund ihrer ähnlichen chemischen Struktur wie der Nukleinsäurebaustein Cytidin an dessen Stelle in die Virus-RNA eingebaut, das heißt, es werden Kopierfehler bei der viralen RNA-Replikation induziert, so dass sich Influenza-Viren (und auch SARS-CoV-2) nicht mehr vermehren können [37]. Aktuell werden die Sicherheit und Verträglichkeit von EIDD-2801 in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden getestet [38]. In zwei weiteren Studien der Phase II werden die Sicherheit und Wirksamkeit von EIDD-2801 bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 untersucht [39, 40].

Auf einen Blick

  • Die Influenza oder echte Grippe ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit, die in der nördlichen Hemisphäre meist im Winterhalbjahr verstärkt auftritt.
  • Erreger der Grippe sind Influenza-Viren, die in drei verschiedene Typen und - beim Influenza-A-Virus - zusätzlich in mehrere Subtypen und Stämme klassifiziert werden.
  • Hauptübertragungsweg ist eine Tröpfcheninfektion. Influenza-Viren können aber auch per Aerosole sowie über eine Schmierinfektion übertragen werden. Die Viren gelangen zu den Flimmerepithelzellen der Atemwege, dringen in diese ein, vermehren sich dort und werden dann freigesetzt.
  • Etwa 24 Stunden vor und bis zu vier oder fünf Tage nach Auftreten der klinischen Symptome können Personen infektiös sein, wobei bei Kindern auch eine längere Dauer möglich ist.
  • Charakteristische Symptome der Influenza sind plötzlich und heftig auftretende Beschwerden wie z. B. hohes Fieber, trockener Husten und Halsschmerzen, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Abgeschlagenheit.
  • Die Diagnose einer Influenza kann während der Grippesaison und bei Epidemien meist anhand der Symptomatik gestellt werden.
  • Eine sichere Unterscheidung zu anderen Atemwegserregern ist nur durch Laboruntersuchungen möglich (Nachweis von Virus-RNA mittels reverser Transkription und anschließender Polymerase-Kettenreaktion). Es sind auch Influenza-Schnelltests verfügbar.
  • Bei den meisten Patienten genügt eine symptomatische Therapie z. B. in Form von körperlicher Schonung und ausreichender Flüssigkeitszufuhr. Ist das Risiko für einen schweren Verlauf erhöht, stehen antivirale Wirkstoffe wie Neuraminidase-Inhibitoren zur Verfügung.
  • Mit ATR-002 und EIDD-2801 befinden sich zwei neuartige, vielversprechende Therapien gegen Influenza (und auch gegen COVID-19) in der Entwicklung.
  • Zur Prophylaxe können - neben der Impfung – auch antivirale Arzneimittel eingesetzt werden. Darüber hinaus helfen Hygienemaßnahmen, eine Infektion zu vermeiden.

Prophylaktische Maßnahmen

Die Vorbeugung gegen Influenza erfolgt bevorzugt mittels Impfung (siehe den Beitrag: „Sorgenkind Grippeimpfstoff – Wie wirksam und sicher ist die Vakzination gegen Influenza?“ auf S. 56 in dieser Ausgabe der DAZ). Aber auch die zur Verfügung stehenden antiviral wirksamen Arzneimittel sind grundsätzlich für eine Prophylaxe geeignet. So lassen sich damit Personen vor einer Infektion schützen, wenn sie wegen einer Vorerkrankung nicht geimpft werden können oder eine Immunschwäche aufweisen und dann eine eingeschränkte Schutzwirkung der Impfung zu befürchten ist. Antivirale Arzneimittel können auch zum Schutz potenziell exponierter Personen eingesetzt werden, wenn Grippefälle in einer geschlossenen Umgebung wie im Pflegeheim oder Krankenhaus gehäuft auftreten [4, 18, 19].

Darüber hinaus lässt sich durch adäquate hygienische Maßnahmen das Infektionsrisiko beim Kontakt mit an Grippe erkrankten Patienten deutlich senken. Hierzu gehören unter anderem [4, 8, 41]:

  • regelmäßiges Waschen der Hände und deren Fernhalten vom Gesicht
  • regelmäßiges Lüften geschlossener Räume
  • beim Husten und Niesen Abdecken von Mund und Nase durch die Ellenbeuge und nicht mit der Hand
  • Verwenden von Einwegtüchern zur Aufnahme von respiratorischen Sekreten und deren anschließende hygienische Entsorgung
  • ausreichend Abstand halten zu Personen mit Symptomen einer akuten Atemwegserkrankung, und zwar auch bereits bei ersten Krankheitszeichen
  • vollständiges Auskurieren der Grippe, bevor der Arbeitsplatz wieder aufgesucht wird

In Krankenhäusern, medizinischen Einrichtungen und Heimen sollten an Influenza erkrankte Patienten für sieben Tage ab Symptombeginn isoliert werden. Für Personal und Besucher ist es obligat, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und einen direkt anliegenden, mehrlagigen Mund-Nasen-Schutz sowie eine Schutzbrille bei Betreten des Zimmers zu tragen. Vor und nach Patientenkontakt sollten eine chemische Flächen- und Händedesinfektion mit wirksamen viruziden Mitteln durchgeführt werden [4, 8]. |

Literatur

 [1] Was ist Grippe? Lungenärzte im Netz, www.lungenaerzte-im-netz.de/krankheiten/grippe/was-ist-grippe/

 [2] Influenza. DocCheck Flexikon, flexikon.doccheck.com/de/Influenza

 [3] Häufig gestellte Fragen und Antworten zur Grippe. Robert Koch-­Institut (RKI), Stand: 30. Januar 2019, www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Influenza/FAQ_Liste.html?nn=2370434

 [4] Ratgeber – Influenza (Teil 1): Erkrankungen durch saisonale Influenza-Viren. Robert Koch-Institut (RKI), Stand: 19. Januar 2018, www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Influenza_saisonal.html

 [5] Influenza-Pandemieplanung – Antworten auf häufig gestellte Fragen zu Pandemieplanung. Robert Koch-Institut (RKI), Stand: 5. Dezember 2016, www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Pandemieplanung/FAQ_Liste_Pandemieplanung.html#FAQId7763014

 [6] Influenza-Virus. DocCheck Flexikon, flexikon.doccheck.com/de/Influenza-Virus

 [7] Vogelgrippe. DocCheck Flexikon, flexikon.doccheck.com/de/Vogelgrippe

 [8] Influenza (Endemische Grippe). Amboss, www.amboss.com/de/wissen/Influenza

 [9] Rolle M, Mayr A. Medizinische Mikrobiologie, Infektions- und Seuchenlehre. 8., überarbeitete Auflage, Thieme Verlag 2007

[10] Behrens D. Influenza Report 2006. www.influenzareport.com/influenzareport_deutsch.pdf

[11] Leekha S, Zitterkopf NL, Espy MJ, Smith TF, Thompson RL, Sampathkumar P. Duration of influenza A virus shedding in hospitalized patients and implications for infection control. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:1071-1076

[12] Mohn KG-I, Zhou F. Clinical Expectations for Better Influenza Virus Vaccines—Perspectives from the Young Investigators’ Point of View. Vaccines 2018;6:32

[13] Wie lange ist welche Virus-Infektion ansteckend? Uniklinik Freiburg, www.uniklinik-freiburg.de/presse/publikationen/im-fokus/2019/wie-lange-ist-welche-virus-infektion-ansteckend.html

[14] Coronavirus SARS-CoV-2 - SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19). Robert Koch-Institut (RKI), www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html#doc13776792bodyText3

[15] Erkältung (Grippaler Infekt). Kinderaerzte-im-Netz, www.kinderaerzte-im-netz.de/krankheiten/erkaeltung-grippaler-infekt/

[16] Klimek L. Interview mit Prof. Ludger Klimek. Leiter des Allergie­zentrums: „Was Ihre Asthma-Patienten jetzt wissen müssen“. Ärztliches Journal Reise & Medizin 2020:32-33

[17] Wie sich Coronavirus, Grippe und Erkältung unterscheiden. aponet.de, www.aponet.de/aktuelles/ihr-apotheker-informiert/20200201-grippe-erkaeltung-oder-coronavirus.html

[18] Tesini BL. Influenza (Grippe, Virusgrippe). www.msdmanuals.com/de-de/profi/infektionskrankheiten/respiratorische-viren/influenza, MSD Manual

[19] Tesini BL. Influenza (Grippe). www.msdmanuals.com/de-de/heim/infektionen/viruserkrankungen-der-atemwege/influenza-grippe, MSD Manual

[20] Lehnert R, Pletz M, Reuss A, Schaberg T. Antiviral Medications in Seasonal and Pandemic Influenza. Dtsch Arztebl Int 2016;113:799-807

[21] WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses, Stand 2010, World Health Organization (WHO), www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf.

[22] Borsch J. Phase-I-Studie für Influenza-Wirkstoff: Wirtszelle statt Virus als Ziel. DAZ-Online vom 16. Mai 2019, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/05/16/phase-i-studie-fuer-influenza-wirkstoff-wirt-statt-virus-als-ziel

[23] Czichos J. Neuer Wirkstoff hemmt Grippeviren. Wissenschaft aktuell vom 24. Oktober 2019, www.wissenschaft-aktuell.de/artikel/Neuer_Wirkstoff_hemmt_Grippeviren1771015590754.html

[24] Fachinformation Tamiflu® 30 mg/45 mg/75 mg Hartkapseln, Stand: Februar 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/014057

[25] Rote Liste. Fachinformation Tamiflu® 6 mg/ml Pulver, Stand: Januar 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/013454

[26] Fachinformation Relenza® 5 mg/Dosis, Stand: Januar 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/007044

[27] Fachinformation Dectova® 10 mg/ml Infusionslösung, Stand: Oktober 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/022777

[28] Peramivir. Pharmawiki, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Peramivir

[29] Müller C. Baloxavir: Erstes Grippemittel auch für Risikopatienten. DAZ.Online vom 18. Oktober 2019, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/10/18/grippemittel-baloxavir-als-einziges-auch-fuer-risikopatienten/chapter:2

[30] Fachinformation Amantadin neuraxpharm®, Stand: Dezember 2018, www.fachinfo.de/suche/fi/022697

[31] Fachinformation Amantadin-ratiopharm® 100 mg Filmtabletten, Stand: Januar 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/000083

[32] Fachinformation Amantadin-ratiopharm® 200 mg Infusionslösung, Stand: November 2018, www.fachinfo.de/suche/fi/011561

[33] Fachinformation Amantadin AbZ 100 mg Filmtabletten, Stand: Januar 2019, www.fachinfo.de/suche/fi/000583

[34] The Atriva Approach. Atriva Therapeutics, www.atriva-therapeutics.com/the-atriva-approach

[35] Neuraminidasehemmer. Pharmawiki, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Neuraminidasehemmer

[36] Atriva Therapeutics Reports Results of ATR-002 Phase I Clinical Trial. Atriva Therapeutics, https://www.atriva-therapeutics.com/news/90-news-phase1-2019

[37] EIDD-2801. DocCheck Flexikon, https://flexikon.doccheck.com/de/EIDD-2801

[38] A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Study Designed to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of EIDD-2801 Following Oral Administration to Healthy Volunteers. ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219

[39] A Phase IIa Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of EIDD-2801 to Eliminate Infectious Virus Detection in Persons With COVID-19. ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405570

[40] The Safety of EIDD-2801 and Its Effect on Viral Shedding of SARS-CoV-2. ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739

[41] Influenza A/H1N1: Neue Grippe – persönliche Hygienemaßnahmen und Impfung als wichtige Prophylaxe. Stand: Dezember 2009, Unfallkasse Hessen (UKH), www.ukh.de/fileadmin/_migrated/content_uploads/07_2011_fachartikel_influenza.pdf

[42] Fact Sheet Influenza-A. Stand: April 2005, Bundesamt für Bevölkerungsschutz BABS Labor Spiez, www.labor-spiez.ch/pdf/de/dok/fas/Influenza_A_d.pdf

Autor

Stefan Oetzel hat Biologie (Diplom) an der Universität des Saarlandes in Saarbrücken sowie an der Eberhard Karls Universität in Tübingen studiert. Im Anschluss absolvierte er eine Weiterbildung zum Fachzeitschriftenredakteur beim Ernst Klett Verlag in Stuttgart. Seit 1998 arbeitet er als freiberuflicher Medizinjournalist.

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