Arzneimittel und Therapie

Grippeviren: Bei Kindern häufig Oseltamivir-Resistenz

Nach Einnahme des Neuraminidasehemmers Oseltamivir wegen Grippe wiesen neun von 50 Kindern Viren mit Mutationen im Neuraminidase-Gen auf, die eine Oseltamivir-Resistenz vermitteln. Einige Kinder schütteten noch nach fünf Behandlungstagen Viren - mutiert oder unmutiert - aus.

Zur Grippebehandlung werden zwei Klassen antiviraler Arzneistoffe eingesetzt: die Hemmstoffe des Matrix(M2)-Ionenkanalproteins Amantadin (z. B. PK-Merz®) und Rimantadin (Flumadine® in den USA) und die Hemmstoffe der viralen Neuraminidase Zanamivir (Relenza®) und Oseltamivir (Tamiflu®).

Auf der Hülle des Influenzavirus befinden sich die Glykoproteine Hämagglutinin und Neuraminidase. Die enzymatische Aktivität der viralen Neuraminidasen ist entscheidend für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen und für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Körper.

Die virale Neuraminidase scheint den Zugang des Virus durch die Schleimschicht zur Oberfläche der Epithelzellen zu erleichtern und ermöglicht so eine Virusinfektion von anderen Zellen. Da Neuraminidasehemmer gegen alle Subtypen der Neuraminidase wirken, erfassen sie sämtliche Influenza-Stämme, während M2-Hemmstoffe nur gegen Influenza A wirksam sind.

Bisher kaum Resistenzen gegen Oseltamivir

Ein weiterer Vorteil der Neuraminidasehemmer schien bislang die weit günstigere Resistenzsituation zu sein: Etwa 30% der mit Amantadin oder Rimantadin behandelten Erwachsenen und bis zu 80% der mit Amantadin behandelten Kinder weisen resistente Virusmutanten auf. Die resistenten Varianten sind genetisch stabil und können von Mensch zu Mensch übertragen werden.

Von immunkompetenten Personen, die mit Zanamivir behandelt wurden, konnte dagegen kein resistentes Virus isoliert werden. Von mit Oseltamivir Behandelten wiesen nur ca. 0,4% der Erwachsenen und etwa 4% der Kinder Viren mit resistenten Neuraminidasen auf. Bislang ist keine Übertragung eines Oseltamivir-resistenten Virus von Mensch zu Mensch bekannt.

Studie in Japan: Oseltamivir bei Kindern

In einer japanischen Studie wurde bei mit Oseltamivir behandelten Kindern nach Oseltamivir-resistenten Influenza-A-Virusmutanten gesucht. Teilnehmer waren Kinder im Alter von zwei Monaten bis 16 Jahren (Median 3,7 Jahre), die im Februar/März 2002 oder im Januar/Februar 2003 ambulant oder stationär mit Oseltamivir behandelt worden waren. Oseltamivir war in einer Tagesdosierung von 4 mg pro kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Dosen, zwei bis fünf (meist fünf) Tage lang verabreicht worden. Die Therapie begann innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn, sobald die Influenzainfektion bestätigt worden war.

50 Kinder nahmen teil, davon 29 in stationärer Behandlung. Nur sieben Kinder (14%) waren gegen Grippe geimpft worden. Mindestens zweimal wurden Abstriche aus Rachen oder Nase bzw. Nasenschleim entnommen. Die Virussubtypen wurden mit konventionellen Hämagglutinin- und Neuraminidase-Hemmtests bestimmt. Die Neuraminidase- und Hämagglutinin-Gene wurden sequenziert und die Empfindlichkeit der mutierten Neuraminidase gegenüber Oseltamivircarboxylat bestimmt.

Mutationen, die zur Resistenz führen

Influenzaviren von neun Kindern (18%) wiesen eine Neuraminidase-Mutation auf. In acht Fällen waren es Mutationen, die bekanntermaßen Resistenz gegenüber Neuraminidasehemmern auslösen: sechs Arg292Lys-Mutationen und zwei Glu119Val-Mutationen. Im neunten Fall trat eine Asn294Ser-Mutation auf, die bislang noch nicht mit einer Resistenz gegenüber Neuraminidasehemmern in Verbindung gebracht worden war. In sechs der neun Fälle wurden neben mutierten Influenzaviren auch Wildtyp-Viren isoliert. Bei einem weiteren Kind wurde ein Virus mit einer Hämagglutinin-Mutation (Ser262Asn) entdeckt.

Gegenüber Oseltamivircarboxylat war die Neuraminidase

  • mit der Arg292Lys-Mutation 10.000- bis 100.000fach,
  • mit der Glu119Val-Mutation 500fach und
  • mit der Asn294Ser-Mutation 300fach reistenter als die vor der Oseltamivir-Therapie vorhandene Neuraminidase.

    Demnach entwickelte unter der vergleichsweise niedrigen Oseltamivir-Dosierung in Japan etwa jedes fünfte Kind Oseltamivir-resistente Viren mehr als bislang vermutet. Oseltamivir-resistente Viren wurden vom vierten Behandlungstag an bis zum Studienende entdeckt.

    Kinder als Virenschleudern

    Kinder haben grundsätzlich einen längeren Grippeverlauf, höhere Virustiter und eine länger anhaltende Virusausschüttung als Erwachsene. Die Virusausschüttung war in dieser Studie noch am fünften Behandlungstag beachtlich; sie hielt bei Kindern mit resistenten Varianten durchschnittlich etwas länger an als bei Kindern mit dem Wildtyp-Virus.

    Neuraminidase-Hemmer für Grippe-Pandemie bevorraten?

    Insbesondere kleine Kinder, die vermutlich ihre erste oder zweite Grippeinfektion durchmachten, wiesen unter Oseltamivir-Gabe resistente Viren auf. Eine ähnliche Situation liegt vor, wenn Erwachsene sich mit einem neuen Grippevirus anstecken, gegen dessen Hämagglutinin und Neuraminidase sie noch keine Immunität besitzen, wie bei einer Grippe-Pandemie. Ob Neuraminidasehemmer bei einer Grippe-Pandemie helfen können, hängt von folgenden Faktoren ab:

  • Wie häufig entwickeln sich tatsächlich Resistenzen gegen die Substanzen?
  • Sind die resistenten Viren pathogen und übertragbar? Möglicherweise werden in Zukunft weitere Neuraminidasehemmer entwickelt mit Strukturkomponenten, die eine Resistenz verhindern können.

  • 0 Kommentare

    Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.