Arzneimittel und Therapie

Wirtszelle statt Influenza-Virus als Target

Neuer Wirkansatz geht in die klinische Prüfung

Alle bislang zugelassenen Virustatika gegen Influenza richten sich gegen virale Strukturen. Mit einem völlig neuen Wirkprinzip startet nun der erste Produktkandidat ATR-002 des biopharmazeutischen Unternehmens Atriva Therapeutics in die klinische Entwicklungsphase. Statt gegen das Virus selbst, ist der Stoff gegen Strukturen der Wirtszelle gerichtet. ATR-002 blockiert einen Signalweg, den das Virus beim Befall der Zelle aktiviert. Der Replikationszyklus wird so unterbrochen und die Viruslast effektiv gesenkt.

Die echte Grippe ist nach Einschätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit geschätzt einer Milliarde Erkrankungen und über 300.000 Todesfällen jährlich eines der gravierendsten globalen Gesundheitsprobleme. Therapeutisch angewendet werden bislang fast ausschließlich Neuraminidasehemmer. Diese greifen an einem viralen Protein an und verhindern den Austritt der Tochtervirionen aus bereits infizierten Zellen. Das Behandlungsfenster der Neuraminidasehemmer ist mit 48 Stunden sehr kurz, und Resistenzen gegen diese Stoffklasse nehmen laut Angaben des Robert Koch-Instituts zu. Für wirksame und sichere Grippetherapien besteht daher ein medizinischer Bedarf.

Das 2015 gegründete biopharmazeutische Unternehmen Atriva Therapeutics mit Sitz in Tübingen und Frankfurt am Main hat es sich zum Ziel gemacht, diesen Bedarf mit der Entwicklung neuartiger antiviraler Therapien zu decken. Für den Lead-Produktkandidaten ATR-002 begann am 16. Mai 2019 die klinische Entwicklungsphase. Um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten, wird ATR-002 im Rahmen der klinischen Phase-I-Studie aktuell in Belgien an 60 gesunden Probanden getestet.

MEK-Inhibitor hält RNPs gefangen

Mit dem Inhibitor der mitogenaktivierten signalregulierten Kinase (MEK) verfolgt das Unternehmen einen völlig neuen Ansatz. Statt an viralen Strukturen anzugreifen, hat ATR‑002 Strukturen der Wirtszellen des Influenzavirus – der menschlichen Epithelzellen der Atemwege – zum Ziel. Nachdem das Influenza-Virus in die Epithelzellen des Respirationstraktes gelangt ist, werden virale Genom-­Proteinkomplexe – sogenannte Ribonukleoproteine (RNPs) – ins Zyto­plasma freigesetzt (s. Abbildung). Über bestimmte Kernlokalisierungssequenzen werden die RNPs in den Zellkern transportiert, wo dann die Replikation der RNA stattfindet. Nachdem die Virus­proteine synthetisiert und die neuen RNPs zusammengesetzt wurden, werden diese aus dem Zellkern ausgeschleust. Es folgt die Knospung und Freisetzung der Tochtervirionen und anschließend die Lyse der Wirtszelle. Entscheidend für den Transport aus dem Zellkern ist unter anderem die Exportsequenz des viralen Nichtstrukturprotein 2 (NS2).

Abb.: Replikationszyklus des Influenza-Virus und Mechanismus der Hemmung durch ATR-002. Nach Eintritt in die Wirtszelle werden die Ribonukleoproteine (RNPs) ins Zytosol freigesetzt und in den Zellkern transportiert. Nach der Replikation folgt die Transkription in die virale mRNA, die dann im Zytoplasma an den Ribosomen in virale Proteine übersetzt wird. Die replizierten RNPs werden separat aus dem Zellkern geschleust und mit den viralen Proteinen bei der Knospung in neue Tochtervirionen verpackt. ATR-002 verhindert über die Hemmung des Raf/MEK/ERK-Signalwegs indirekt den Export der RNPs aus dem Zellkern. Der Export der vira­len mRNA sowie der Export der wirtseigenen mRNA werden dabei nicht behindert.

Wie bei einigen anderen RNA-Virus­arten, ist auch die Vermehrung des Influ­enza-Virus von spezifischen zellulären Signalwegen der Wirtszelle abhängig. Das Influenza-Virus induziert nach Eintritt in die Wirtszelle den Raf/MEK/ERK-Kinase-Weg, ein wichtiger Signaltransduktionsweg in menschlichen Zellen. Die Signaltransduktion beruht auf einer Phosphorylierungskaskade und mündet in zahlreiche weitere Signalwege, die unter anderem Zellwachstum, -differenzierung, und -überleben steuern.

Präklinische Daten zeigen, dass die Viruslast von Influenza A und B in Zellkultur um ca. 80% reduziert wird, wenn die extrazelluläre signalregulierte Kina­se (ERK) durch spezifische Inhibitoren gehemmt wird. Interessanterweise wird die Synthese der viralen DNA sowie der viralen Proteine nicht beeinflusst. Der entscheidende Schritt scheint der NS2-vermittelte Export der fertigen RNPs aus dem Zellkern zu sein. Wird die Kinase ERK in der Wirtszelle gehemmt, so akkumulieren die viralen Ribonukleoproteine im Zellkern und der Vermehrungszyklus wird effektiv unterbunden. Die wirtseigene mRNA wird jedoch weiterhin aus dem Kern heraustransportiert, was eine normale Funktion der Wirtszelle ermöglicht. Das virale Protein NS2 sowie zwei weitere virale Proteine sind zwar Substrate der ERK-Kin­ase und werden von dieser phosphoryliert. In-vivo-Studien zeigten jedoch, dass diese direkte Phosphorylierung durch die Behandlung mit MEK-Inhibitoren nicht relevant verändert wird. Denkbar ist die Beteiligung eines weiteren zellulären Faktors der Wirtszelle, dessen Funktion durch eine ERK-Phosphorylierung reguliert wird und der wiederum den NS2-vermittelten Transport reguliert.

Baloxavir – ein ­weiterer neuer Ansatz bei Influenza

Foto: Sebastian Kaulitzki – stock.adobe.com

Deutlich weiter in der Entwicklung ist Roches neues Arzneimittel gegen Influenza: Baloxavir marboxil (Xofluza™) ist in den USA und in Japan bereits zur Therapie der akuten, unkomplizierten Influenza zugelassen. Das Virustatikum besitzt einen bei Influenzaviren bislang nicht genutzten Angriffspunkt: Es hemmt die virale CAP-abhängige Endonuklease. Diese wird von den Influ­enza-Viren benötigt, um sich der CAP-Struktur der wirtseigenen mRNA zu bedienen. Ohne sie kann die virale mRNA nicht aus dem Zellkern ins Zytoplasma transportiert werden, wo sie für die ribosomale Pro­teinbiosynthese benötigt wird. Zudem schützt die CAP-Struktur die virale mRNA vor der Degradierung. Wird die CAP-abhän­gige Endonuklease gehemmt, kommt die Virusreplikation zum Erliegen.

Durch die orale Einnahme einer Einmaldosis Baloxavir werden die Krankheitssymptome um rund einen Tag verkürzt (s. DAZ 2018, Nr. 41, S. 28). Auch vor einer Ansteckung soll das Virustatikum schützen: So zeigen bislang nicht veröffentlichte Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie, dass Personen, die während der Grippesaison 2018/19 mit einer infizierten Person zusammenlebten, nach der präventiven Gabe von Baloxavir seltener Symptome einer Influenza entwickelten als unter Placebo (1,9% vs. 13,6%).

[Quelle: Roche Investor Update vom 4. Juni 2019. www.roche.com]

Target in der Onkologie

Aufgrund seiner bedeutenden Rolle für Zellwachstum und -überleben steht der Raf/MEK/ERK-Signalweg schon seit längerer Zeit im Fokus der Krebsforschung. Verschiedene MEK-Inhibitoren wurden in klinischen Studien getestet und zeigten eine überraschend geringe Toxizität. Bei Melanompatienten mit überaktivem Ras/Raf/MAPK-Signalweg aufgrund von BRAF-V600-Mutationen sind die MEK-Inhibitoren Binimetinib (Mektovi®), Cobimetinib (Cotellic®) und Trametinib (Mekinist®) zugelassen.

Hoffnung bei Viruserkrankungen

ATR-002 ist zur einmal täglichen oralen Anwendung vorgesehen und würde – falls sich der MEK-Inhibitor in klinischen Studien bewährt – eine unkomplizierte Therapie ermöglichen. Weitere potenzielle Vorteile gegenüber den vorhandenen Therapiekonzepten sind ein verlängertes Behandlungsfenster und eine größere Unempfindlichkeit gegenüber Virusresistenzen. Da auch andere Viren, die den Respirationstrakt befallen, den Raf/MEK/ERK-Signalweg aktivieren, lässt sich darauf hoffen, dass das Wirkprinzip der MEK-Inhibitoren auch bei anderen Viruserkrankungen wirksam sein könnte. |

Quelle

[1] Atriva Therapeutics Starts Clinical Development of novel Host-Targeting Antiviral ATR-002 Against Influenza. Pressemitteilung vom 15. Mai 2019. www.atriva-therapeutics.com, Abruf am 3. Juni 2019

[2] Pleschka S et al. Influenza virus propagation is impaired by inhibition of the Raf/MEK/ERK signalling cascade. Nat Cell Biol 2001;3(3):301-305

[3] Droebner K et al. Antiviral activity of the MEK-inhibitor UO126 against pandemic H1N1v and highly pathogenic avian influenza virus in vitro and in vivo. Antiviral Res 2011;92(2):195-203

[4] Planz O. Development of cellular signaling pathway inhibitors as new antivirals against influenza. Antiviral Res 2013;98(3):457-68

Apothekerin Leonie Naßwetter

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