Hoffnung für Patienten mit resistenter Tuberkulose

Derzeit eingesetzte Antituberkulotika

Nach der Wirksamkeit und dem Nebenwirkungsspektrum wird zwischen Erstrang- und Zweitrang-Antituberkulotika unterschieden (früher: Standard- und Reserve-Medikamente). Die Erstrang-Medikamente sind hochwirksam und meist gut verträglich, ihre Effektivität wurde in großen kontrollierten Studien nachgewiesen.

Dazu zählen:

• Ethambutol (z. B. EMB-Fatol^®)
• Isoniazid (z. B. Isozid^®)
• Pyrazinamid (z. B. Pyrazinamid^® Jenapharm)
• Rifampicin (z. B. Eremfat^®)

Diese Substanzen sind auch in verschiedenen fixen Kombinationen auf dem Markt (z. B. Isoniazid und Rifampicin in tebesium^® Duo).

Bei den Zweitrang-Medikamenten unterteilt man in:

• injizierbare Arzneimittel: Streptomycin, Amikacin, Capreomycin, Kanamycin*
• Fluorchinolone: Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin*

• Substanzen mit gesicherter Wirkung gegen M. tuberculosis: Rifabutin, Rifapentin*, Protionamid, Ethionamid*, Terizidon, p-Aminosalicylsäure

• Wirkstoffen mit unklarer Wirkung gegen M. tuberculosis: Amoxicillin/Clavulansäure, Clarithromycin, Imipenem, Isoniazid (Hochdosis), Linezolid, Thioacetazon*

(*in Deutschland nicht verfügbar)

Therapiedauer mindestens sechs Monate

In der Standardtherapie erwachsener Patienten liegt die Mindestbehandlungsdauer bei sechs Monaten. In den ersten beiden Monaten (Initialphase) wird eine Kombination aus Isoniazid (INH), Pyrazinamid (PZA), Rifampicin (RMP) und Ethambutol (EMB) verabreicht. Ziel der Initialphase ist es, die Bakterienzahl rasch zu vermindern und damit die Ansteckungsfähigkeit der Patienten zu senken.

In der sich anschließenden viermonatigen Stabilisierungsphase sollen die verbliebenen Erreger eliminiert und die Tuberkulose zur Ausheilung gebracht werden. Meist reichen in dieser Phase zwei Wirkstoffe (z. B. Isoniazid und Rifampicin), sofern der Erreger dagegen empfindlich ist. Begleiterkrankungen, vor allem eine HIV-Infektion, verlängern die erforderliche Behandlungsdauer unter Umständen deutlich.

Bei Mehrfachresistenzen kommen vier Zweitlinien-Medikamente zum Einsatz (zusätzlich gegebenfalls Pyrazinamid). Die Therapie sollte mindestens 20 Monate dauern, wobei ein injizierbarer Wirkstoff mindestens acht Monate lang gegeben wird. Die aktuellen Leitlinien empfehlen außerdem, jedem Tuberkulosepatienten einen HIV-Test anzubieten, um ggf. zusätzlich eine antiretrovirale Therapie einleiten und die antituberkulöse Therapie entsprechend anpassen zu können.

Einnahme morgens in einer Dosis

Antituberkulotika sollen (bis auf wenige Ausnahmen, z. B. Terizidon, Amoxicillin/Clavulansäure, Imipenem) zusammen in einer Dosis bevorzugt morgens eingenommen werden, da dann die beste Resorption zu erwarten ist. Die Einnahme nach einem leichten Frühstück kann die Verträglichkeit verbessern. Die Einnahme der Medikamente zu fettreichen Mahlzeiten wird jedoch nicht empfohlen, da dann die Bioverfügbarkeit (besonders von Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol) verringert sein kann. Milchprodukte, Calcium-, Magnesium- und Eisenpräparate dürfen nicht zusammen mit Fluorchinolonen eingenommen werden. Bei Ethambutol können gleichzeitig eingenommene Antazida die Resorption vermindern.

Ambulante Therapie möglich

Zwar kann eine unkomplizierte Tuberkulose grundsätzlich ambulant behandelt werden. Unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei schwere Verlaufsformen, ausgeprägten Komorbiditäten, nicht gesicherter Compliance oder Personen mit erhöhtem Infektions- und Erkrankungsrisiko im häuslichen Umfeld (z. B. Kinder, Immungeschwächte), und bei resistenten Erregern wird die Therapie stationär durchgeführt.

Kooperationsprojekte für schnellere Medikamenten-Entwicklung

Die meisten Antituberkulotika sind mehr als 40 Jahre alt, da Forschung nach neuen Wirkstoffen erst in den späten 1990er Jahren wieder aufgenommen wurde. Derzeit gibt es jedoch vielversprechende neu zugelassene Wirkstoffe bzw. Substanzen in der klinischen Prüfung (siehe Grafik).

Das Nitrodihydro-Imidazooxazol-Derivat Delamanid schädigt die Bakterienzelle durch Anregung der Stickstoffmonoxid-Produktion und war in Phase-II-Studien auch gegen resistente Stämme von M. tuberculosis wirksam. Auf Basis der Phase-II-Daten wurde bei der EU ein Zulassungsantrag gestellt, derzeit laufen Phase-III-Untersuchungen.

Bedaquilin ist bisher nur in den USA zugelassen (Sirturo^TM). Es handelt sich um einen Hemmstoff der mycobakteriellen ATP-Synthase, der die Energiegewinnung der Mycobakterien unterbindet und auch gegen ruhende Erreger wirksam sein soll. Bedaquilin wurde von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) in Kombination mit anderen Antituberkulotika beschleunigt, das heißt auf der Basis von nur zwei Phase-II-Studien mit insgesamt 440 Patienten, zugelassen. In Deutschland ist Bedaquilin im Rahmen eines Härtefall-Programms ("Compassionate Use") für austherapierte Patienten verfügbar.

Auch das Oxazolidinon-Derivat Sutezolid hat seine Wirksamkeit gegen multiresistente Tuberkulosestämme unter Beweis gestellt, es befindet sich derzeit in Phase II der klinischen Prüfung.

Moxifloxacin (Avalox^®) und Linezolid (Zyvoxid^®) sind in Deutschland bereits zur Behandlung bakterieller Infektionen zugelassen und werden derzeit zur Tuberkulosebehandlung erprobt.

Rifapentin besitzt in den USA schon seit längerem eine Zulassung gegen Tuberkulose. Der Wirkstoff wird derzeit in Kombination mit anderen Substanzen und in neuer Formulierung in Phase III getestet.

Viele Unternehmen (siehe Tabelle) arbeiten bei der Entwicklung von Antituberkulotika zusammen, beispielswiese mit der Organisation TB Alliance, die Fördermittel für diese Entwicklung bereitstellt. Auch die 2012 gegründete Kooperation TB Drug Accelerator, bestehend aus sieben Pharmafirmen (AstraZeneca, Abbott, Eli Lilly, Bayer, GlaxoSmithKline, Sanofi und MSD,) vier akademischen Forschungseinrichtungen und der Bill and Melinda Gates Foundation will die Erfahrungen und Ressourcen ihrer Mitglieder bündeln, um neue antituberkulotische Wirkstoffe schneller zur Marktreife bringen zu können.

DAZ 2013, Nr. 13, S. 90