Medizin

Tuberkulose – eine weltweite Bedrohung

Armut, Bevölkerungswachstum und multiresistente Stämme erschweren Kampf gegen Tuberkulose
Von Hans-Peter Hanssen und Markus Schmitz-Hübsch

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geht davon aus, dass in den nächsten zehn Jahren 30 Millionen Menschen an der Tuberkulose sterben werden. Während in Deutschland die Erkrankungszahlen in den letzten Jahren rückläufig sind, steigen sie global stetig an. Ein Problem mit zunehmender Bedeutung ist das Vorkommen von Erregern, die gegen verschiedene Medikamente gleichzeitig Resistenzen entwickelt haben. Auch in Deutschland ist der Anteil multiresistenter Stämme in den letzten Jahren gestiegen. Durch die EU-Osterweiterung und die zunehmende weltweite Migration –so wird befürchtet – könnte sich diese Entwicklung in den kommenden Jahren noch verschärfen.

So ist im südlichen Afrika die Tuberkulose bereits die Haupttodesursache bei HIV-Infizierten.

Ein fatales Element ist in diesem Zusammenhang eine explosionsartig zunehmende Kombination von Tuberkulose und HIV-Erkrankungen, vor allem in den besonders betroffenen Gebieten Afrikas.

Uralte Infektionskrankheit

Neuere Befunde an menschlichen Fossilien lassen vermuten, dass die Tuberkulose als Infektionskrankheit bereits vor mindestens 500.000 Jahren aufgetreten ist [1]. Spuren der Krankheit zeigen sich in den Knochen ägyptischer Mumien genauso wie in Skelettresten in Indien oder Amerika. "Gut essen, wenig körperliche Arbeit, keine Frauen", so lautete der Therapievorschlag von Hippocrates um 450 v. Chr., der die Erkrankung "Schwund" (griech. Phthisis) nannte, was die gut wahrzunehmenden Veränderungen eines Gewichts- und Kräfteverlustes beschreibt.

Zu einem Zeitpunkt, als jeder vierte Deutsche an Tuberkulose starb, wurde am 24. März 1882 der Erreger der Infektionskrankheit von Robert Koch beschrieben. Für diese Entdeckung erhielt der Mediziner und Mikrobiologe 1905 den Nobelpreis. Der erste Welt-Tuberkulosetag wurde 100 Jahre später von der WHO und der Internationalen Union zur Bekämpfung der Tuberkulose und Lungenkrankheiten ausgerichtet. Auch in diesem Jahr fand am 24. März wiederum der Gedenktag statt.

Jährlich acht Millionen Erkrankungen

An der weltweit verbreiteten Infektionskrankheit erkranken jährlich mehr als 8 Millionen Menschen, Tendenz steigend. Nahezu ein Viertel der Erkrankungen endet tödlich. Etwa 80% aller neuen Fälle treten dabei in nur 23 Ländern auf [2]. Betroffen sind vor allem die afrikanischen Länder südlich der Sahara, bestimmte Gebiete in Asien und Lateinamerika, aber zunehmend auch die sog. NUS-Staaten (Neue Unabhängige Staaten = GUS + baltische Länder).

Besonders begünstigt wird die Ausbreitung der Krankheit generell durch Armut, rasches Bevölkerungswachstum und unzureichende medizinische Versorgung. Sozial benachteiligte Gruppen haben in den Nicht-Entwicklungsländern ein höheres Ansteckungs- und Erkrankungsrisiko. Kontakte zu bereits Erkrankten mit offener Tuberkulose erhöhen das Gefährdungspotenzial. In Gebieten mit hoher Tuberkulose-Inzidenz erfolgt die Primärinfektion meist im Kindesalter, bei geringerem Infektionsrisiko verschiebt sich die Erkrankung zunehmend ins Erwachsenenalter. Männer und Jungen erkranken vergleichsweise häufiger an Tuberkulose als Frauen und Mädchen. Die Erreger siedeln sich bevorzugt im Respirationstrakt an. Hat der Krankheitsherd Verbindung zu den Luftwegen, spricht man von einer offenen (infektiösen) Lungentuberkulose. Extrapulmonale Tuberkulosen können vor allem Knochen, Gelenke, Lymphknoten, Urogenital- und Verdauungssystem betreffen.

Zumeist erfolgt die Infektion durch Aerosole, die beim Niesen oder Husten freigesetzt werden [3].

Die Inkubationszeit kann unterschiedlich lang sein. Zumeist sechs Monate nach der Infektion tritt eine infektiöse pulmonale Tuberkulose auf. In den ersten zwei Jahren ist das Erkrankungsrisiko am höchsten, latente Herde können jedoch noch nach Jahrzehnten reaktiviert werden. Auch kann die Erkrankung wesentlich früher nach wenigen Wochen manifest werden.

Warnzeichen Entwicklungsverzögerung

Die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung ist von der Virulenz des Erregers, der Infektionsdosis, vom Alter des Infizierten und dessen Immunstatus abhängig. Der Beginn der Erkrankung ist zumeist nicht mit einem charakteristischen Krankheitsbild verbunden; zahlreiche Allgemeinsymptome deuten auf einen grippalen Infekt. Häufig zeigen sich bei erkrankten Kindern überhaupt keine Symptome, ihre Entwicklung "kommt nur nicht so recht voran". Der Beginn einer pulmonalen Erkrankung kann sich in Form von länger anhaltendem Husten, Schmerzen in der Brustgegend und Atemnot manifestieren. Bei Husten über drei Wochen oder gar blutigem Auswurf sollte dringend ein Arzt konsultiert werden. Bei einer Schwächung des Immunsystems oder Prädisposition durch bestimmte Erkrankungen wie Diabetes mellitus kann es auch zu einer sogenannten primären Generalisation mit einem Befall weiterer Organe und den Komplikationen Miliartuberkulose und tuberkulöser Meningitis kommen. Bei der Miliartuberkulose entwickeln sich kleine, hirsekorngroße (lat. milium = Hirsekorn) Krankheitsherde in der Lunge und anderen Organen wie Leber, Milz oder Gehirn.


Mykobakterien – die Erreger der Tuberkulose

Erreger der Tuberkulose sind gram-positive stäbchenförmige, aerobe und unbewegliche Bakterien, die zur Familie der Mycobacteriaceae gehören. Die wichtigste Art ist Mycobacterium tuberculosis [Abb.]. Daneben gibt es verschiedene weitere Arten, die hinsichtlich ihrer Relevanz für die Pathogenität zum Mycobacterium-tuberculosis-Komplex zusammengefasst sind und zu denen neben M. tuberculosis auch M. bovis und M. africanum zählen. Die Bedeutung anderer Arten wie M. microti und M. canetti ist umstritten. Der Impfstamm BCG (Bacillus Calmette-Guérin), eine künstlich abgeschwächte Variante, zählt nicht zu den Tuberkulose-Erregern. Einzelheiten zum Stammbaum und zur genetischen Taxonomie können der kürzlich in der "Deutschen Apotheker Zeitung" erschienenen Übersicht entnommen werden [3]. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) soll etwa ein Drittel der Weltbevölkerung mit dem Tuberkulose-Erreger M. tuberculosis infiziert sein.



Der Nachweis einer Infektion ohne Erkrankung erfolgt durch einen Tuberkulintest, eine verzögerte allergische Reaktion auf gelöste Proteine aus der Zellwand von M. tuberculosis (= Tuberkuline), die mit einer feinen Nadel in die Haut des Patienten eingebracht werden (Mendel-Mantoux-Methode). Es kann jedoch zu falsch-positiven bzw. falsch-negativen Ergebnissen kommen. Nach wie vor gilt immer noch die Röntgendiagnostik als wichtiges Verfahren zur Erkennung und Verlaufsbeurteilung der Lungentuberkulose, aber auch der Rezidivdiagnostik.

Schneller Nachweis problematisch

Der Erregernachweis erfolgt zumeist aus dem Sputum oder dem Bronchial- bzw. Trachealsekret, grundsätzlich können diese aber auch in anderen Proben (z. B. Magensaft oder Biopsieproben) erkannt werden. Ein schneller mikroskopischer Nachweis von infektiösen Mykobakterien ist problematisch, da zwischen pathogenen und nichtpathogenen Formen nicht sicher unterschieden werden kann; auch muss eine bestimmte Anzahl von Keimen im Untersuchungsgut vorhanden sein. Dennoch sollte die Infektiösität bei Lungentuberkulose über eine mikroskopische Diagnostik, wobei die Stäbchen mittels einer speziellen Färbung (Ziehl-Neelsen-Färbung bzw. Auramin-Färbung in der Fluoreszenzmikrokopie) sichtbar gemacht werden, rasch abgeklärt werden. Grundsätzlich erfolgt aber generell eine Kultivierung in Flüssig- oder auf Festmedien. Neue Diagnoseverfahren wie molekularbiologische und immunologische Tests zeigen teilweise eine hohe Sensitivität und erlauben eine Unterscheidung in pathogene Formen und Umweltmykobakterien. In der Praxis ist ihr Umgang jedoch offensichtlich mit Unsicherheiten verbunden, die eine zusätzliche Bestätigung mit anderen Methoden erforderlich machen und eine entsprechende Erfahrung des Labors voraussetzen.

Multiresistenz erfordert kombinierte Therapie

Da selbst die "unkomplizierte" Tuberkulose-Erkrankung immer mit Erregern verbunden ist, die gegen ein bestimmtes Medikament resistent sind, erfolgt ausschließlich eine Kombinations-Therapie. Bei der sechsmonatigen Standard-Kurzzeittherapie der Lungentuberkulose wird in der Initialphase über zwei Monate eine Kombination von Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) oder Streptomycin (SM) eingesetzt. Für Kinder wird für diese Phase eine Kombination von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid empfohlen. In der darauf folgenden Stabilisierungsphase wird dann nur noch Isoniazid und Rifampicin eingesetzt.

Auch wenn die Zahl der Tuberkulose-Neuerkrankungen in Deutschland in den letzten Jahren stetig rückläufig war, beunruhigt dennoch die Zunahme von Fällen mit multiresistenten Erregern. Diese sog. MDR-TB (multidrug resistent tuberculosis) erfordert eine spezifische Therapie nach Austestung aller zur Verfügung stehenden Medikamente, die eine Erweiterung um mindestens zwei Medikamente und eine Verlängerung der Therapiedauer einschließt und gegebenenfalls auch einen chirurgischen Eingriff einbezieht. Seit etwa zwei Jahren sind darüber hinaus auch Stämme vom M. tuberculosis isoliert worden, die zusätzlich zur Multiresistenz auch Resistenzen gegen mindestens ein Fluorchinolon und gegen eines der Injektions-Antibiotika aufweisen.


Therapieempfehlung Tuberkulose

Die Medikamenteneinnahme erfolgt in einer täglichen Einzeldosis, da es aufgrund der langen Generationszeit auf die erreichte Spitzenkonzentration ankommt. Falls die tägliche Gabe nicht dauerhaft gewährleistet ist, kann für einzelne Fälle in der Stabilisierungsphase und nach Ausschluss von Resistenzen eine Umstellung auf eine intermittierende Gabe zwei- bis dreimal pro Woche erwogen werden. Diese sollte möglichst unter direkter Überwachung der Medikamenteneinnahme durchgeführt werden.

Werden die Kulturen später als drei Monate nach Therapiebeginn negativ oder liegt ein ausgedehnter Befund vor, so verlängert sich die Therapie in der Stabilisierungsphase um weitere sechs Monate nach kultureller Negativierung. Eine längere Therapiedauer ist auch bei kompliziertem Verlauf der Erkrankung (z. B. Befall mehrerer Organe) erforderlich und wird von manchen Autoren auch für HIV-positive Patienten empfohlen (2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Streptomycin; danach für 7 Monate Isoniazid und Rifampicin).

Für Kinder unter sechs Jahren oder Kinder mit engem Kontakt zu einem ansteckenden Fall von Tuberkulose (z. B. Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum-Direktpräparat eines Elternteils), deren Tuberkulintest negativ ist und bei denen durch weitere Untersuchungen eine Erkrankung an Tuberkulose ausgeschlossen wurde, wird eine Chemoprophylaxe mit Isoniazid über drei Monate empfohlen. Ist der Hauttest nach Ablauf dieser Zeit weiter negativ, so kann die Isoniazid-Prophylaxe beendet werden. Kommt es jedoch unter Chemoprophylaxe nach drei Monaten zu einer Tuberkulinkonversion, so muss eine präventive Chemotherapie über insgesamt neun Monate durchgeführt werden. Bei Kindern mit initialem Nachweis einer Tuberkulinkonversion auch ohne Nachweis einer Erkrankung muss ebenfalls eine präventive Chemotherapie über neun Monate erfolgen.

(nach: RKI-Ratgeber Infektionskrankheiten - Merkblätter für Ärzte; Tuberkulose)

WHO intensiviertWirkstoffsuche

Diese XDR-TB (extensively oder extremely drug resistent tuberculosis) – verbunden mit fatalen Folgen, die sich durch Wechselwirkungen von "klassischen" Antituberkulotika mit bestimmten, zur Therapie von HIV-Erkrankungen eingesetzten Medikamenten zeigten – hat die WHO bewogen, ihre bereits angelaufenen Maßnahmen zur Entwicklung neuer Antituberkulotika zu verstärken. So zeigten sich immer wieder Komplikationen bei der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin und Proteinase-Inhibitoren oder nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase des HIV.

Enttäuschende Impfversuche

Bis 1998 gab es eine aktive BCG-Impfung (mit abgeschwächtem Impfstamm), die nicht mehr empfohlen wird, da die eingeschränkte Wirksamkeit die Impfkomplikationen nicht aufwiegen konnte. Es kam zu Abszessen an der Impfstelle (2-4%), Lymphknotenschwellungen (bis zu 24%) bis hin zu Eiterungen (0,1-4,3%). Berichtet wurde auch über Knochen- und Knochenmarksentzündungen (je nach Stamm 0,1-30 Fälle auf 100.000 Impfungen), außerdem Gehirnhautentzündungen und Augenaffektionen. Auch in Großbritannien wurden im Jahr 2006 systematische Impfungen bei Kindern zwischen 14 und 15 Jahren eingestellt. Bei einer größeren Studie der WHO in Indien zeigte sich darüber hinaus, dass Geimpfte viel häufiger an Tuberkulose erkranken als Ungeimpfte. Die eingeschränkte Wirksamkeit zeigte sich auch daran, dass die Reaktivierung latenter Erreger nicht verhindert werden konnte. An einer Optimierung des Impfstoffes wird derzeit gearbeitet. So wird zum Beispiel versucht, durch gentechnische Veränderungen des BCG-Impfstammes die Wirksamkeit dadurch zu erhöhen, dass dieser zusätzliche Antigene produziert, damit das Immunsystem effizienter auf die "echten" Tuberkulose-Erreger reagieren kann.

Auf der Suche nach neuen Medikamenten

Die Notwendigkeit, neue, effektive Antituberkulotika bereitzustellen und eine umfassendere Versorgung der Patienten zu gewährleisten, war bereits Anfang der 90er Jahre von der WHO erkannt worden, die 1993 ihre "directly-observed therapy short course"- (DOTS)-Strategie, also "direkt beobachtete Therapie"-Strategie vorstellte. Dabei sollte vor allem die Compliance der Patienten durch geschultes Personal verbessert werden [4]. Ein Problem, dass sich zu diesem Zeitpunkt klar herausstellte, war der Umstand, dass die Pharmaindustrie durch die niedrige Tuberkulose-Inzidenz in den Industrienationen über 30 Jahre wenig Interesse an der Forschung und Entwicklung neuer Antituberkulotika gezeigt hatte. Eine von der Rockefeller Foundation im Jahre 2000 in Kapstadt, Südafrika, zu diesem Thema veranstaltete Konferenz mit mehr als 200 teilnehmenden Organisationen kam zu der Empfehlung, eine internationale – gemischt öffentlich und privat – Non-Profit-Partnerschaft aufzubauen. Diese Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance) sollte für die Entwicklung verbesserter und finanziell tragbarer medikamentöser Therapien verantwortlich sein. Etwa gleichzeitig wurden bei drei großen pharmazeutischen Unternehmen (AstraZeneca, GlaxoSmithKline und Novartis) Forschungseinrichtungen speziell zur Entwicklung neuer Medikamente gegen Tuberkulose etabliert. Die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten und die Entwicklung neuartiger Medikamente wurden dann auch von anderen Organisationen und Unternehmen verstärkt in Angriff genommen, so von der Otsuka Pharmaceutical Group, Johnson & Johnson, Lupin, Sequella, dem US National Institute of Health (NIH), dem Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR), das von der WHO gesponsert wird, sowie das Tuberculosis Trials Consortium (TBTC), das wiederum vom US Centers for Disease Control and Prevention unterstützt wird [4]. Im Verlaufe dieser vielfältigen Tätigkeiten sind zwischenzeitlich zahlreiche neue Antituberkulotika entwickelt worden, die sich teilweise noch im Entwicklungsstadium befinden (Tab. 1), zum Teil aber auch bereits in klinischen Untersuchungen getestet werden (Tab. 2).


Tab. 1: Neue potenzielle Wirkstoffe gegen Tuberkulose in der Entwicklung (verändert nach [5])
Wirkstoffklasse oder Wirkungsweise
Institution / Unternehmen
Diaryloxide
TAACF / Colorado State University
Dihydrolipoamidacetyltransferase-Inhibitoren
Cornell University / NIAID
Dipiperidin SQ-609
Sequella
Econazol
TAACF / Colorado State University
Fettsäuresynthase-Inhibitoren
FASgen
Hydrazone
Colorado State University
InhA-Inhibitoren (spez. Inhibitoren im Fettsäurestoffwechsel v.
M. tuberculosis)
Stony Brook / Colorado State University
Inhibitoren der Zellwandbildung
Colorado State University
Isocitratlyase-Inhibitoren
GlaxoSmithKline
Malatsynthase-Inhibitoren
GlaxoSmithKline
Mefloquin-Analoga
TAACF / Colorado State University
Multifunktionelle Moleküle
Cumbre
Oxazolidinone
Pfizer
Peptiddeformylase-Hemmer
Novartis
Pleuromutiline
GlaxoSmithKline / TB Alliance
Riminophenazine
IMM China / TB Alliance
Thiolactomycine (Inhibitoren der bakteriellen Fettsäuresynthese)
NIAID
Topoisomerase-Inhibitoren
GlaxoSmithKline
Translokase-Inhibitoren
Sequella / Sankyo
Abkürz.: TAACF: Tuberculosis Antimicrobial Aquisition and Coordinating Facility
NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Tab. 2: Wirkstoffe zur Tuberkulosebehandlung in klinischer Erprobung
Wirkstoffe
Wirkstoffklasse
Unternehmen / Institution
Levofloxacin
Fluorchinolon
Case Western / NIH
Linezolid
Oxazolidinon
TBRU / NIH
Metronidazol

Die jetzt beschriebenen molekularbiologischen Nachweise zum Hintergrund der genetisch bedingten Latenzphase des Tuberkulose-Erregers könnten der Entwicklung neuer, wirksamer Antituberkulotika nochmals Aufschwung geben [3, 6]. Es ist offensichtlich, dass eine Einzelbasenmutation (SNP; single nucleotide polymorphism) darüber entscheidet, ob der Erreger ruht oder ob die Tuberkulose ausbricht: Der intakte Transkriptionsfaktor PhoP unterdrückt die Gene des Dormanz-Regulons und könnte so das "Erwachen" des Bakteriums einleiten. Die Behandlungszeit der Tuberkulose könnte durch Arzneimittel, die den ruhenden Erreger angreifen, erheblich verkürzt werden.

Unterdessen kritisierte die Hilfsorganisation "Ärzte ohne Grenzen" das mangelnde Engagement Deutschlands bei der Entwicklung neuer Medikamente gegen Tuberkulose und andere Tropenkrankheiten. Die öffentliche Forschungsförderung in diesem Bereich sei – gemessen an der Wirtschaftskraft des Landes – unterdurchschnittlich.


Literatur

[1] Kappelman J et al.: First Homo erectus from Turkey and implications for migrations into temperate Eurasia. Am J Phys Anthropol 2008; 135(1): 110-116.

[2] www.rki.de: Infektionskrankheiten A-Z: Tuberkulose

[3] Schulte U: Neues zur Tuberkulose. Dtsch Apoth Ztg 2008; 148(13): 75-77.

[4] Spiegelmann M, Gillespie S: Tuberculosis drug development pipeline: progress and hope. Lancet 2006; 367: 945-947.

[5] Lenaerts AL et al.: Preclinical testing of new drugs for tuberculosis: current challenges. Trends Microbiol 2008;16(2):48-54.

[6] Hille-Rehfeld A: Latente Tuberkulose, die schlafende Guerilla. Dtsch Apoth Ztg 2008; 148(18): 42-43.


Anschriften der Verfasser:

Dr. Hans-Peter Hanssen
Universität Hamburg, Institut für Pharm. Biologie und Mikrobiologie, Bundesstr. 45, D-20146 Hamburg

Markus Schmitz-Hübsch
Rosen-Apotheke, Ehrenbergstraße 53, D-22767 Hamburg

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