Interaktionen

Wechselwirkungspotenzial von Fruchtsäften

Wie Grapefruitsaft und andere Fruchtsäfte mit Arzneistoffen interagieren können

Es sind nun gut zehn Jahre vergangen, seit David Spence in einem Kommentar in der Aprilausgabe der Zeitschrift Clinical Pharmacology and Therapeutics von einem 29 Jahre alten Mann aus Michigan berichtete, der an einer allergischen Rhinitis litt und diese seit etwa einem Jahr mit einer zweimal täglichen Einnahme des Antihistaminikums Terfenadin behandelte. Diesen überfiel an einem Tag im September, an dem er zwei Gläser Grapefruitsaft getrunken hatte, während des Rasenmähens starkes Unwohlsein. Er erreichte gerade noch den Hauseingang, kollabierte dort und starb kurze Zeit später. Die nach dem Tode durchgeführten Blutuntersuchungen ergaben abnormal hohe Plasmaspiegel an Terfenadin, die durchaus im Bereich solcher Spiegel lagen, die bekanntermaßen zu tödlichen Herzrhythmusstörungen führen können.

Abb.1: Der Dünndarm ist mit verschiedenen Systemen des Arzneistoffmetabolismus, aber auch des Arzneistofftransports ausgestattet. Daher stellt der Dünndarm neben der Leber ein weiteres Organ mit hoher präsystemischer Metabolisierungs- und Eliminationskapazität dar.

Bedeutsam schien es dem Autor zu bemerken, dass der Patient weder zusätzliche Medikamente eingenommen hatte noch dass – obwohl bei dem Patienten erhöhte Alkoholspiegel im Blut nachgewiesen wurden sowie eine Vergrößerung von Herz und Leber vorlagen – keinerlei Hinweise auf eine Einschränkung der Leberfunktion gefunden werden konnten [1].

Interaktionen mit Grapefruitsaft

Wir wissen heute, dass neben Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln selbst auch Nahrungsbestandteile die Wirkung von Arzneistoffen beeinträchtigen können. Die modulierende Eigenschaft von Grapefruitsaft auf die Verstoffwechselung von Arzneistoffen ist inzwischen in zahlreichen Fach- und Gebrauchsinformationen dokumentiert und entsprechende Warnhinweise klären über den korrekten Umgang mit der jeweiligen Medikation auf. Dennoch sind die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Wechselwirkung bis heute nicht vollständig verstanden, vielmehr treten regelmäßig neue Erkenntnisse in den Blickpunkt des Interesses.

Aus aktuellem Anlass soll in der Folge eine Übersicht über die bis dato bekannten Mechanismen der Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und Grapefruitsaft und die an diesen Mechanismen beteiligten Systeme gegeben werden sowie auf dieser Grundlage erörtert werden, inwiefern die Einnahme anderer Fruchtsäfte mit dem Risiko verbunden ist, ähnliche Wechselwirkungen auszulösen.

Beteiligte Systeme

Die antihistaminische Wirkung des Terfenadins wird nicht durch die Substanz selbst, sondern durch einen aktiven Metaboliten vermittelt, der unter Beteiligung des Enzymsystems Cytochrom P 450 3A4 gebildet wird. Die Umwandlung von Terfenadin zum Terfenadincarboxylat erfolgt dabei so effektiv, dass nach Einnahme einer üblichen Dosis Terfenadin keine messbaren Plasmaspiegel erreicht werden. Dies ist therapeutisch von großer Bedeutung, besitzt doch Terfenadin eine hohe Affinität zu Kaliumkanälen, die es außerordentlich potent in der Lage ist zu hemmen. Dies kann im Rahmen einer Überdosierung zu schweren und lebensbedrohlichen tachykarden Herzrhythmusstörungen vom Torsade-des-pointes-Typ führen.

Nur nach oraler Gabe

In etlichen klinischen Studien konnte beobachtet werden, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Terfenadin mit Grapefruitsaft nennenswerte Plasmaspiegel an unmetabolisiertem Terfenadin messbar waren [2-5], was auf eine Hemmung des präsystemischen Metabolismus zurückgeführt wurde. Vergleichbare Effekte ließen sich mit weiteren Arzneimitteln und Grapefruitsaft erzielen, insbesondere wenn diese Substrate für CYP3A4 waren. Interessanterweise traten die Wechselwirkungen ausschließlich nach oraler Gabe auf, nicht jedoch, wenn Arzneistoffe intravenös verabreicht wurden. Eine wesentliche Beteiligung von hepatischen Enzymen konnte dadurch weitestgehend ausgeschlossen werden [6-9].

Metabolisierung im Dünndarm

Dasjenige System, welches ausschlaggebend an der präsystemischen Metabolisierung von Arzneistoffen beteiligt ist, ist der Dünndarm. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass der Dünndarm mit verschiedenen Systemen des Arzneistoffmetabolismus aber auch des Arzneistofftransports ausgestattet ist. Daher stellt der Dünndarm neben der Leber ein weiteres Organ mit hoher präsystemischer Metabolisierungs- und Eliminationskapazität dar (Abb. 1).

Verschiedene Mechanismen greifen hier ineinander, die das Anfluten des Arzneistoffs und damit seine Verfügbarkeit in der systemischen Zirkulation bestimmen. So bedürfen etliche Arzneistoffe aktiver Transportprozesse, um vom Darmlumen in den Enterozyten zu gelangen. Dort erwartet sie eine Batterie an metabolisierenden Enzymen, darunter Cytochrom-P450-Enzyme und Transferasen, die in der Lage sind, Arzneistoffe in wirksame oder unwirksame Abbauprodukte umzuwandeln. Komplettiert wird dieser Prozess durch die Aktivität von ebenfalls an der apikalen Membran des Enterozyten lokalisierten Effluxtransportern, die Arzneistoffe selbst oder deren Abbauprodukte wieder ins Darmlumen sezernieren. Setzt man solche Vorgänge im Rahmen der Resorption eines Arzneistoffs im Dünndarm eines Patienten voraus, ist es leicht nachvollziehbar, dass die Modulation eines oder mehrerer dieser Vorgänge die Verfügbarkeit eines Arzneistoffs substanziell verändern kann.

Grapefruitsaft beziehungsweise bestimmte Inhaltsstoffe desselben haben sich dabei als potente Modulatoren ausgewählter, an der Resorption von Arzneistoffen beteiligter Systeme erwiesen, darunter neben dem Isoenzym CYP3A4 der Cytochrom- P450-Familie auch der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp; MDR1) und der Aufnahmetransporter OATP1A2.

CYP3A4

Von allen Isoenzymen der Cytochrom-P450-Familie nimmt CYP3A4 mit 80% der immunchemisch quantifizierten Proteinmenge an Cytochrom-P450-Enzymen im Dünndarm den weitaus größten Anteil ein [10]. Interessanterweise ist CYP3A4 dabei nicht gleichmäßig über den gesamten Dünndarm verteilt, sondern dessen mikrosomale Expression nimmt vom Duodenum über das distale Jejunum zum distalen Ileum kontinuierlich ab [11]. Mit etwa 75 pmol pro mg Gewebehomogenat übersteigt die im Darm vorhandene Gesamtmenge an CYP3A4-Protein dabei die in der Leber vorherrschende Menge um das Dreifache [12]. Dies lässt erahnen, dass gerade der intestinale Metabolismus und dessen Modulation etwa durch Grapefruitsaft für Arzneistoffe eine wesentliche Rolle spielen muss. In den Tabellen 1 bis 3 sind Arzneistoffe dargestellt, deren verfügbarer Anteil (AUC) und deren maximal erreichte Plasmaspiegel (Cmax) durch die Einnahme von Grapefruitsaft signifikant beeinträchtigt werden. Zum Vergleich ist das Ausmaß der Beeinträchtigung der pharmakokinetischen Parameter einiger der Arzneistoffe durch die CYP3A4-Hemmstoffe Itraconazol und Ketoconazol angegeben, die neben dem intestinalen Enzym auch das in der Leber vorkommende CYP3A4 hemmen.

CYP3A4 irreversibelgehemmt

Auf der Suche nach dem Mechanismus der Enzymhemmung durch Grapefruitsaft fand Paul Watkins mit seinen Mitarbeitern, dass bei Probanden, die über mehrere Tage Grapefruitsaft zu sich genommen hatten, die Proteinexpression von CYP3A4 speziell im Dünndarm dramatisch abgefallen war [13]. Die Autoren schlossen daraus, dass bestimmte Bestandteile des Grapefruitsafts CYP3A4 irreversibel hemmen, die Stabilität des Proteins dadurch beeinträchtigen und so zu einem schnellen Abbau des Enzyms führen. Klinische Studien zum Verlauf der CYP3A4-Enzymhemmung durch Grapefruitsaft, die jeweils mit unterschiedlichen Substraten durchgeführt wurden, belegen, dass frühestens drei Tage nach Konsum der letzten Portion an Grapefruitsaft die ursprüngliche Enzymaktivität wieder erreicht ist [14-17].

Früh schon interessierte, welche Einzelsubstanzen diese Hemmung des CYP3A4 bewirken. Als Hauptinhaltsstoffe wurden die Flavonoide Naringin und Naringenin sowie die Furonacoumarine Bergamottin und 6´,7´-Dihydroxybergamottin identifiziert, die in unterschiedlichen Präparationen von Grapefruitsaft zwar variabel, jedoch in einer für eine Enzymhemmung ausreichend hohen Konzentration enthalten sind (Abb. 2) [18].

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass sowohl Naringenin als auch die Furanocumarine in der Lage sind, die Aktivität von CYP3A4 zu hemmen, wobei sich unterschiedliche Mechanismen herausstellten: während Naringenin die Aktivität vorzugsweise reversibel hemmte, konnten für die Furanocoumarine jene auch in vivo beobachteten irreversiblen Hemmeffekte nachgewiesen werden [19, 20]. Für die Situation in vivo war lange Zeit nicht klar, ob Flavonoide oder Furanocoumarine den wesentlichen Einfluss ausüben. Verschiedene Arbeitsgruppen versuchten den Grapefruitsaft in partikuläre und flüssige Bestandteile aufzutrennen und über die unterschiedliche Verteilung der Inhaltsstoffe in den verschiedenen Kompartimenten eine Aussage über das wirksame Prinzip zu erhalten, was jedoch nicht zu einem schlüssigen Ergebnis führte [19, 21, 22]. Erst die Möglichkeit, Grapefruitsaft von seinen Furanocoumarinen selektiv und nahezu vollständig zu befreien, erbrachte den Nachweis, dass diese Substanzen hauptsächlich für die irreversible Hemmung des CYP3A4 im Darmepithel verantwortlich sind [23, 24].

Die Rolle des Effluxtransporters P-Glykoprotein

Viele derjenigen Substanzen, deren Verfügbarkeit durch Hemmung des intestinalen CYP3A4 moduliert wird, sind gleichzeitig als Substrate des Effluxtransporters P-Glykoprotein beschrieben [25]. Zudem findet man beide Proteine in denselben Gewebestrukturen im Dünndarm lokalisiert, was auf eine Kooperation beider Systeme hindeutet [12]. Außerdem hätte eine Hemmung des intestinalen Auswärtstransports ähnliche Wirkungen auf die Verfügbarkeit eines Arzneistoffs wie die Hemmung von CYP3A4. Tatsächlich konnte in verschiedenen Untersuchungen an Caco-2-Zellen, einer Zelllinie, welche das Darmepithel gut repräsentiert, mit verschiedenen Testsubstraten gezeigt werden, dass Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts in im Organismus erreichbaren Konzentrationen die Transportaktivität von P-Glykoprotein hemmen [26 - 30]. Interessanterweise konnten diese Befunde in klinischen Interaktionsstudien nicht bestätigt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und dem Digitalisglykosid Digoxin, das als bekanntes P-gp-Substrat fast vollständig unverändert wieder ausgeschieden wird, zeigte keine Steigerung dessen systemischer Verfügbarkeit [31, 32]. Bei dem Betablocker Talinolol, ebenfalls ein gut untersuchtes P-gp-Substrat, führte die gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft sogar zu einer Reduktion der systemischen Verfügbarkeit, wofür die Autoren eher eine Hemmung von Aufnahmeprozessen postulieren [33].


Abb. 2: Wichtige Inhaltsstoffe der Grapefruit, die CYP3A4 hemmen können.

Die Rolle des Aufnahmetransporters OATP1A2

Tatsächlich konnten im menschlichen Dünndarm neben den bereits bekannten metabolischen Enzymen und Effluxtransportern auch zahlreiche Aufnahmetransporter nachgewiesen werden [34]. Diese gehören unter anderem der Gruppe der organischen Anionentransporter OATP (organic anion transporting polypeptide) an. Von besonderem Interesse ist hier OATP1A2, das nicht nur in der Leber und in Kapillaren des Gehirns sondern auch im Dünndarm exprimiert wird [34]. Sowohl Untersuchungen an Zellsystemen [35] als auch Studien an gesunden Freiwilligen konnten zeigen, dass Grapefruitsaft die Aktivität dieses Transportproteins hemmen kann, was in einer merklich reduzierten Verfügbarkeit des als Modellsubstrat eingesetzten nicht sedativ wirkenden Antihistaminikums Fexofenadin resultierte [34 - 37]. Interessanterweise hält die Hemmung der Aktivität von OATP1A2 durch Grapefruitsaft weitaus weniger lang an als die Hemmung von CYP3A4 und ist auch nicht mit einem Proteinabbau des Transporters verbunden. Bereits vier Stunden nach der Einnahme von Grapefruitsaft hatte sich die Transportaktivität von OATP1A2 wieder normalisiert [34]. Hierbei handelt es sich demnach eher um eine direkte, reversible Hemmung des Transportproteins, die wie kürzlich gezeigt zum größten Teil durch das Flavonoid Naringin hervorgerufen wird [38]. Nahmen Probanden eine Lösung von Naringin in vergleichbarer Konzentration ein, wie sie in Grapefruitsaft vorhanden ist, führte dies zu einer Reduktion der Verfügbarkeit von Fexofenadin um 75% verglichen mit der Einnahme von Wasser, während die Reduktion durch Grapefruitsaft bei 55% lag. Umgekehrt nahm eine Zubereitung aus der partikulären Fraktion von Grapefruitsaft, die nur noch geringe Mengen an Naringin besaß, keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Fexofenadin. Einen ähnlichen Mechanismus stellt man sich auch entsprechend bei der klinisch beobachteten Reduktion der systemischen Verfügbarkeit des kardioselektiven Betablockers Celiprolol durch Grapefruitsaft vor [39].

Esterasen

Einige Arzneistoffe werden als Esterprodrugs eingenommen und erst durch die Aktivität von Esterasen in ihre eigentliche Wirkform überführt. Zu dieser Arzneistoffgruppe zählen Enalapril und Lovastatin. Da Esterasen ubiquitär vorkommen, muss davon ausgegangen werden, dass im Enterozyten nach Aufnahme des Arzneistoffs schon ein nennenswerter Anteil gespalten wird, die entstandene Säure zum Teil im Enterozyten zurückgehalten wird und so nur ein Teil der Dosis in das Blut gelangt. Mithilfe von Experimenten an gereinigten Esterasen, mikrosomalen Fraktionen aus menschlichem Darm sowie Untersuchungen zur Verfügbarkeit im Tiermodell konnte ein hemmender Einfluss von Grapefruitsaft und insbesondere den Flavonoiden Kämpferol und Naringenin als wesentliche Bestandteile auf die Aktivität von intestinalen Esterasen gezeigt werden. Diese Hemmung ging gleichzeitig mit einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Ausgangsverbindungen einher [40, 41]. Inwieweit sich diese Effekte beim Menschen bestätigen lassen, müssen allerdings erst klinische Interaktionsstudien erbringen.

Wie sich andere Fruchtsäfte verhalten

Basierend auf den Befunden, die bezüglich des Wechselwirkungspotenzials von Grapefruitsaft und der zugrunde liegenden Mechanismen erhoben wurden, sollte eine Extrapolation des Risikos für Wechselwirkungen auf andere Fruchtsäfte möglich sein, wenn diese ähnliche Inhaltsstoffe in vergleichbarer Konzentration wie Grapefruitsaft aufweisen. Die Grapefruit (Citrus x aurantium; Citrus paradisi) entstand aus einer Kreuzung zwischen der Orange (Citrus x aurantium; Citrus sinensis) und der Pampelmuse (Citrus maxima), die beide also eine ähnliche Zusammensetzung ihrer Inhaltsstoffe aufweisen sollten. Dies trifft für die Pampelmuse zu, deren Saft auch ähnliche Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin und Felodipin aufweist [42, 43]. Anders verhält es sich mit der Orange, die ihrerseits aus einer Kreuzung von der Pampelmuse mit der Mandarine (Citrus reticulata) hervorgegangen ist und bezüglich ihrer Inhaltsstoffe in verschiedenen Ausprägungen existiert. Die bittere Variante (Bitterorange, Sevilla-Orange, Pomeranze) ist mit der Grapefruit vergleichbar, ihr Saft wurde wegen des unterschiedlichen Verhältnisses der vorkommenden Furanocoumarine experimentell zur detaillierten Bestimmung der für die Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein verantwortlichen Einzelsubstanzen herangezogen [44, 45]. Klinisch spielt dieser Fruchtsaft aber keine Rolle, da er nicht in großen Mengen konsumiert, sondern zur Herstellung von Marmeladen und Konfekt verwendet wird. Dagegen ist der Saft der süßen Orange weit verbreitet. Er enthält im Gegensatz zu Grapefruitsaft oder der Bitterorange keine Furanocoumarine, jedoch große Mengen an Flavonoiden (Hesperidin, Tangeretin) [46]. Da Flavonoide im Grapefruitsaft (insbesondere Naringin) in der Lage sind, intestinale Aufnahmetransporter zu hemmen, lag die Vermutung nahe, dass entsprechende Verbindungen in vergleichbaren Säften ähnliche Eigenschaften haben könnten. Tatsächlich konnte die Einnahme von Orangensaft und Apfelsaft die Aktivität von OATP1A2 in vitro sowie die Verfügbarkeit von Fexofenadin sowohl bei Tieren als auch bei gesunden Probanden in ähnlicher Größenordnung wie Grapefruitsaft reduzieren [35, 47]. Zumindest nach Befunden in Zellkulturen ist die inhibitorische Wirkung von Orangensaft auf das Transportprotein OATP1A2 zum großen Teil auf das Flavonoid Hesperidin zurückzuführen [38]. Dies könnte daher auch der Mechanismus einer Wechselwirkung von Orangensaft und insbesondere Hesperidin mit der Resorption der kardioselektiven Betablocker Celiprolol und Atenolol sein, deren Verfügbarkeiten nicht nur im Tiermodell sondern auch bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger Einnahme mit Orangensaft um 80% beziehungsweise 40% gesenkt wurde [48-50]. Für weitere Fruchtsäfte von Granatäpfeln oder Sternfrüchten liegen Hinweise auf eine Beeinflussung gastrointestinaler Resorptionsvorgänge vor, deren klinische Relevanz sich allerdings erst bestätigen muss [51, 52].

Fazit

Wechselwirkungen mit Grapefruitsaft sind für zahlreiche Arzneistoffe beschrieben und betreffen hauptsächlich Resorptionsvorgänge im Gastrointestinaltrakt. Dabei sind mit dem Cytochrom P450 3A4 sowohl metabolisierende Enzyme als auch Transportproteine wie P-Glykoprotein und OATP1A2 betroffen, wiewohl offensichtlich unterschiedliche Inhaltsstoffe die jeweiligen Aktivitäten beeinflussen. Hinzu kommt, dass unterschiedliche Hemmmechanismen zu einerseits reversiblen und damit sich schneller rückbildenden Effekten führen, andererseits irreversible Hemmeffekte lang anhaltende Veränderungen der Pharmakokinetik von Arzneistoffen bedingen. Aufgrund der geringen Übersichtlichkeit und der damit schlechten Abschätzbarkeit dieser Vorgänge ist folglich die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit Grapefruitsaft generell – auch in einem zeitlich versetzten Einnahmeregime – nicht zu empfehlen. Da auch für andere Fruchtsäfte wie Orangensaft zumindest punktuell zunehmend vergleichbare Einflussnahmen auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen gefunden werden, sollte, um eine mögliche Wechselwirkung zu vermeiden, auf eine gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit Fruchtsäften verzichtet werden.


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Autor

Prof. Dr. Christoph Ritter

Juniorprofessor für Klinische Pharmazie

Institut für Pharmazie

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Friedrich-Ludwig-Jahn-Str.

17487 Greifswald

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