Arzneimittel und Therapie

Regulation der Energiebilanz: Blockade von Cannabinoidrezeptoren

Übergewicht und Rauchen sind klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren und sie sorgen für reichlich Frust bei Ärzten und Patienten. Nur die wenigsten Fettleibigen schaffen es trotz intensiver ärztlicher Betreuung durch diätetische Maßnahmen die notwendigen Pfunde purzeln zu lassen. Der konsequente Verzicht auf die Zigarette fällt fast noch schwerer. Der selektive CB1-Blocker Rimonabant (vorgesehener Handelsname Acomplia®), könnte helfen: er greift regulierend in das Endocannabinoidsystem ein, dessen Überaktivierung Gewichtszunahme und Nicotinabhängigkeit fördert.

Das Endocannabinoidsystem (ECS) ist ein komplexes Regulationswerk (siehe Kasten). Aktuell im Blickpunkt steht der endogene Cannabinoidrezeptor vom Typ 1 (CB1). Wer jemals Cannabis geraucht hat weiß, dass die CB1-Aktivierung Hunger auslöst. Nun konnte gezeigt werden, dass auch umgekehrt ein Schuh daraus wird: Rimonabant, ein selektiver CB1-Blocker, kann bei Adipositaspatienten die Gewichtsabnahme unterstützen und, so scheint es, auch die metabolischen Risikofaktoren wie niedrige HDL-Cholesterinwerte oder erhöhte Triglyceridwerte günstig beeinflussen.

Gewichtsverlust durch CB1-Blockade

Was das neue Wirkprinzip leisten kann, wird derzeit in einem groß angelegten Studienprogramm untersucht (siehe DAZ 2004, Nr. 12, S. 48–50). Allein in das RIO(Rimonabant in Obesity)-Programm sind über 6600 Übergewichtige in vier Studien eingeschlossen. Auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie wurden die Ein-Jahres-Daten der auf zwei Jahre angelegten klinischen Studie RIO-Europe vorgestellt.

An dieser multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenuntersuchung nahmen insgesamt 1507 Patienten mit Adipositas (BMI = 30 kg/m²) oder Übergewichtige mit kardiovaskulären Risikofaktoren (BMI > 27 kg/m² plus Hypertonie, Dyslipidämie etc.) teil. Basis war eine hypokalorische Diät, deren Kaloriengehalt im Vergleich zur bisherigen Ernährung um 600 kcal reduziert war. Behandelt wurde randomisiert mit täglich 5 mg Rimonabant, 20 mg Rimonabant oder Plazebo.

Nach 52 Wochen waren die Vorteile von Rimonabant mit Waage und Maßband eindeutig und dosisabhängig zu dokumentieren. Patienten, die Rimonabant 20 mg erhalten hatten, verloren deutlich mehr an Gewicht und an Taillenumfang. Um mehr als 5% reduzierte sich das Körpergewicht unter Rimonabant 20 mg bei 67,4% der Patienten, unter Rimonabant 5 mg bei 44,2% und unter Plazebo nur bei 30,4%.

Direkter Effekt auf Glucose- und Lipidstoffwechsel

Rimonabant ließ allerdings nicht nur die Pfunde purzeln. Es sorgte auch für eine Verbesserung der kardiovaskulären Risikoparameter. So erhöhten sich die HDL-Cholesterinspiegel (Rimonabant 20 mg: + 27%; Rimonabant 5 mg: + 19%, Plazebo: + 18,3%). Die Triglyceridwerte gingen unter Rimonabant 20 mg um 10,6% zurück, während sie unter den beiden anderen Regimes anstiegen (Rimonabant 5 mg: + 4,9%; Plazebo: + 6,6 %). Auch eine verbesserte Insulinsensitivität war im oralen Glucosetoleranztest zu sehen.

Nur etwa die Hälfte dieser Verbesserungen lässt sich mit dem Gewichtsverlust erklären, so dass für den CB1-Blocker ein direkter positiver Effekt auf den Lipid- und Glucosestoffwechsel konstatiert wird. Rimonabant wurde in der Studie gut vertragen. Erbrechen, Durchfall und Benommenheit traten mit einer Häufigkeit von 7 bis 13% unter Rimonabant 20 mg und 3 bis 5% unter Plazebo auf. 14,5% (Plazebo: 9,2%) brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Die gesamte Drop-out-Rate lag bei 41% unter Plazebo und 39% unter Rimonabant 20 mg.

Nun heißt es abwarten: Auf die Zwei-Jahres-Daten von RIO-Europe und RIO-North-America, aber auch, mit besonderer Spannung auf die Ergebnisse bei übergewichtigen Diabetikern, die eine orale antidiabetische Monotherapie erhalten (RIO-Diabetes). Erst dann wird ein Urteil darüber möglich sein, ob der auf den ersten Blick so attraktive Eingriff in das Endocannabinoidsystem das Gewicht dauerhaft reduziert. Aber auch dann sind noch viele Fragen offen: Was passiert, wenn die Rimonabant abgesetzt wird? Und: Hat Rimonabant letztlich einen positiven Effekt auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität?

Wenn das ECS aus den Fugen gerät: Fettsucht und Nicotinsucht

Seit der Entdeckung von Cannabinoidrezeptoren und ihren natürlichen Liganden, den Endocannabinoiden, wird intensiv an der physiologischen Bedeutung dieses Systems gearbeitet. Noch sind viele Zusammenhänge dieses diffizilen Regulationssystems unklar. Sicher scheint jedoch dass das Endocannabinoidsystem (ECS) im hochkomplexen Wechselspiel zwischen Hunger und Sättigung eine wesentliche Rolle spielt und die Energiebilanz zentral und peripher steuert.

Erst Anfang dieses Jahrtausend wurde die große Bedeutung des Cannabinoidrezeptors Typ 1 in der Regulierung von Appetit und Körpergewicht entdeckt. CB1-Rezeptoren finden sich im Gehirn sowie in einigen peripheren Körpergeweben wie etwa Adipozyten. Unter physiologischen Bedingungen befindet sich das ECS in einer Art Ruhezustand. Treten Stressreize auf, kommt es intermittierend zur Aktivierung. Kritisch scheint eine dauerhafte Stimulierung durch Adipositas oder die chronische Zufuhr fettreicher Nahrung zu sein. Es kommt zur Überstimulierung der Endocannabinoidsynthese und damit zur Überaktivierung von CB1-Rezeptoren.

Gesteigerter Appetit, übermäßiger Hunger und vermehrte Nahrungsaufnahme sind die Folge. Das Endocannabinoidsystem ist aber auch ein entscheidendes Rädchen im komplexen Zusammenhang der Nicotinabhängigkeit. Bekannt ist, dass die Freisetzung von Dopamin in den Nucleus accumbens, einer subkortikalen Hirnregion, zum Nicotinkonsum motiviert. Chronischer Nicotingenuss stimuliert aber das EC-System, das wiederum die Dopaminausschüttung anregt und so die Nicotinabhängigkeit verstärkt – ein circulus vitiosus.

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