Arzneimittel und Therapie

Non-Hodgkin-Lymphom: Tumorzellen gezielt bestrahlen

Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®) ist ein neuer Antikörper zur Radioimmuntherapie des Non-Hodgkin-Lymphoms. Der Antikörper wird mit dem Betastrahler Yttrium-90 gekoppelt und leitet nach der Infusion die radioaktive Strahlung gezielt in das erkrankte Gewebe. Dadurch können relativ hohe Strahlendosen direkt auf die Tumorzellen wirken, und das gesunde Gewebe wird so weit wie möglich geschont.

Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Während die Krankheit früher außerordentlich selten war, ist sie heute nach Brust-, Prostata-, Lungen- und Dickdarmkrebs die fünfthäufigste Krebsform in den Vereinigten Staaten. In Deutschland erkranken jährlich etwa 4400 Männer und 4900 Frauen neu. In Europa sind etwa 230 000 Patienten betroffen. Die jährliche Neuerkrankungsrate liegt bei 70 000. Männer erkranken im Mittel mit 60 Jahren, Frauen mit etwa 65 Jahren. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt zurzeit bei 52 Prozent für Männer und bei 56 Prozent für Frauen.

Ursachen unbekannt

Die Ursachen der Erkrankung sind unbekannt. Einige Chemikalien, wie Pestizide, Lösungsmittel oder Düngemittel, sind mit einem höheren Erkrankungsrisiko in Zusammenhang gebracht worden. Auch Infektionen durch das humane T-lymphotropische Virus Typ I (HTLV-I) und das Epstein-Barr-Virus erhöhen das Risiko für die Erkrankung; Non-Hodgkin-Lymphome treten häufig im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion auf.

Lymphatisches System betroffen

Unter einem Lymphom versteht man eine Vermehrung und Schwellung von Teilen des lymphatischen Systems. Der M. Hodgkin wurde nach einem englischen Arzt benannt und befällt überwiegend Lymphknoten. Die Krankheit ist durch typische Krebszellen charakterisiert. Unter dem Begriff Non-Hodgkin-Lymphome werden alle anderen Lymphomformen zusammengefasst. Da fast überall im Körper lymphatisches Gewebe vorkommt, kann sich das Non-Hodgkin-Lymphom überall entwickeln.

Entwicklung aus verschiedenen Formen und Reifungsstufen

Non-Hodgkin-Lymphome entstehen aus den verschiedenen Formen und Reifungsstufen der Lymphozyten, weshalb die systematische Einteilung kompliziert ist. Unter anderem werden B- und T-Zell-Lymphome sowie niedrig und hoch maligne Formen unterschieden.

  • Hoch maligne Lymphome treten in der Regel bei jüngeren Menschen und bei AIDS-Patienten auf. Sie schreiten sehr schnell fort und breiten sich rasch auf andere Organe und ins Knochenmark aus. Aggressive Lymphome sind häufig T-Zell-Lymphome (mit Ausnahme der kutanen T-Zell-Lymphome).
  • Indolente, schmerzfreie Lymphome betreffen eher ältere Menschen und verlaufen chronisch schleichend. In frühen Stadien kann bei diesen Erkrankungen eine dauerhafte Heilung erzielt werden, auch spontane Rückbildungen kommen vor. In 20 bis 40% der Fälle können indolente Lymphome in aggressive übergehen, die dann auf die ursprüngliche Therapie nicht mehr ansprechen.

Erstes Zeichen: schmerzlose Schwellung

Meistens macht sich der Krebs zuerst durch eine schmerzlose Schwellung der Lymphknoten am Hals, am Unterarm oder am Oberschenkel bemerkbar. Weitere Symptome sind unerklärliches Fieber, Nachtschweiß, permanente Müdigkeit, unerklärbarer Gewichtsverlust, Juckreiz oder rötliche Flecken auf der Haut. Ein Non-Hodgkin-Lymphom im Frühstadium ist in aller Regel nicht schmerzhaft.

CD20-Antigen als Angriffspunkt

Non-Hodgkin-Lymphome werden mit einer Chemotherapie, einer Bestrahlungstherapie oder einer Kombination von beiden behandelt. Ein Angriffspunkt für die Behandlung ist das CD20-Antigen, das auf der Oberfläche von malignen und normalen B-Lymphozyten vorkommt. Es findet sich hingegen nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, normalen Plasmazellen und anderen Gewebezellen. Während der B-Zellreifung wird CD20 erstmals im Vorläuferstadium der B-Lymphoblasten (Prä-B-Zellen) exprimiert und geht erst in der letzten Phase der B-Zell-Reifung während der Ausdifferenzierung zu Plasmazellen als Oberflächenmarker verloren. 85% der Non-Hodgkin-Lymphome sind CD20-positiv, bei nahezu 60% der Erkrankungen handelt es sich um aggressive B-Zell-Lymphome, die durch hohe Rezidivraten gekennzeichnet sind.

Monoklonale Antikörper gegen CD20: Ibritumomab und Rituximab

CD20 dient als Ziel für zwei monoklonale Antikörper, die zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt werden: das chimäre Rituximab (Rituxan®), das bereits seit über fünf Jahren eingesetzt wird, und das neue murine Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®). Beide Antikörper binden spezifisch an das CD20-Antigen von reifen und späten Vorstufen der B-Zellen und von B-Zell-Lymphomen. Rituximab entwickelt seine antitumorale Aktivität über verschiedene immunologische Wirkmechanismen, die letztlich zum Absterben der Tumorzelle führen. Ibritumomab zerstört die Tumorzellen mit radioaktiver Strahlung.

Radioaktives Yttrium zerstört Krebszellen

In Zevalin® wird der CD20-Antikörper Ibritumomab über den Chelator Tiuxetan stabil an radioaktives Yttrium gekoppelt. Das Yttrium-90 zerfällt unter Emission energiereicher Betastrahlen, wobei die physikalische Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Als Produkt des radioaktiven Zerfalls entsteht stabiles Zirkonium-90.

Der Antikörper führt das radioaktive Yttrium direkt zu den Zielzellen, den B-Zellen. Dort sendet Yttrium seine Strahlen im Umkreis von 5 mm aus und tötet die Zielzellen und unmittelbar umliegende Zellen. Durch den so genannten Kreuzfeuer-Effekt der Yttrium-90-Strahlung werden auch Lymphomzellen bestrahlt, die im Innern des Tumors liegen und mit herkömmlichen Krebstherapien schlecht zu erreichen sind.

Da Yttrium-90 ausschließlich energiereiche Betastrahlen abgibt, müssen die Patienten – anders als im Fall von 131Jod-gekoppelten Antikörpern – nach der Behandlung nicht isoliert werden, und ihre Umgebung ist nicht gefährdet. Die Halbwertszeit ist deutlich kürzer und die Urinausscheidung gering. Gesunde Organe werden nicht geschädigt: Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde Organe liegen deutlich unterhalb der anerkannten oberen Sicherheitsgrenzen.

Vorbehandlung mit Rituximab

Ibritumomab-Tiuxetan wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD20-positivem follikulärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) eingesetzt, die auf eine Rituximab-Behandlung nicht ansprechen oder nach einer solchen Behandlung einen Rückfall erleiden. Da beide Antikörper auch an gesunde B-Zellen binden, erhalten die Patienten vor der Behandlung mit Zevalin® zunächst den nicht radioaktiven Antikörper Rituximab in einer relativ geringen Dosis. Nach der Infusion erreicht Rituximab zuerst die B-Zellen im Blutkreislauf und besetzt hier einen Teil der Bindungsstellen für CD20. Anschließend kann Zevalin® gezielter an die Lymphomzellen binden.

Dort zerstört es nicht nur die gebundenen Zellen selbst, sondern auch umliegende Zellen. Die Zellen im Blutkreislauf werden dank der Vorbehandlung mit Rituximab weniger stark geschädigt, allerdings werden dennoch gesunde CD20-positive B-Zellen abgetötet. Die B-Zellen werden jedoch innerhalb von sechs bis neun Monaten nachgebildet, sodass sich das Blutbild dann wieder normalisiert.

Hämatologische Toxizität

Unter der Behandlung mit Ibritumomab sinken auch die Konzentrationen der Thrombozyten und der Granulozyten. Unter anderem kommt es zur Thrombozytopenie, Anämie, Leukozytopenie, Granulozytopenie und Ekchymose. Die hämatologische Toxizität ist dosislimitierend. Nach der Behandlung mit Zevalin® müssen die Patienten sehr häufig mit Infektionen rechnen.

Die Liste der weiteren Nebenwirkungen ist lang. Sehr häufig treten auf: Schwäche, Schüttelfrost, Fieber, Infektionen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeine Schmerzen, rauer Hals, Rückenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Arthralgie, Schwindelgefühl, vermehrter Husten, Dyspnö und Pruritus. hel

Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) ist ein neuer Antikörper zur Radioimmuntherapie des Non-Hodgkin-Lymphoms. Der Antikörper wird mit dem Betastrahler Yttrium-90 gekoppelt und leitet nach der Infusion die radioaktive Strahlung gezielt in das erkrankte Gewebe. Dadurch können relativ hohe Strahlendosen direkt auf die Tumorzellen wirken, und das gesunde Gewebe wird so weit wie möglich geschont.

Steckbrief: Ibritumomab-Tiuxetan

Handelsname/Hersteller:

Zevalin® (Medac Schering Onkologie, München)

Einführungsdatum:

1. April 2004

Zusammensetzung:

Ibritumomab-Tiuxetan 1,6 mg pro ml: Eine Durchstechflasche enthält 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan, gentechnisch aus einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und mit dem Chelatbildner MXDTPA konjugiert. Zevalin wird als Kit für die Zubereitung von mit Yttrium-90-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan angeboten. Die endgültige Formulierung nach Radiomarkierung enthält 2,08 mg Ibritumomab-Tiuxetan in einem Gesamtvolumen von 10 ml.

Packungsgrößen, Preise und PZN:

1 Durchstechflasche, Euro 13 032,72, PZN 2682268

Stoffklasse:

Zytostatika; Tumor-Radioimmuntherapeutikum

Indikation:

Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ. Dosierung: Patienten mit mehr als 150 000 Thrombozyten pro mm3: 15 MBq [90Y]-markiertes Zevalin® pro kg Körpergewicht, bis zu einer Maximaldosis von 1200 MBq. Patienten mit weniger als 150 000, aber mehr als 100 000 Thrombozyten pro mm3: 11 MBq [90Y]-markiertes Zevalin® pro kg Körpergewicht, bis zu einer Maximaldosis von 1200 MBq.

Gegenanzeigen:

Überempfindlichkeit gegenüber Ibritumomab-Tiuxetan, anderen murinen Proteinen, Yttriumchlorid oder einem der sonstigen Bestandteile; Schwangerschaft und Stillzeit

Nebenwirkungen:

Schwäche, Schüttelfrost, Fieber, Infektionen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeine Schmerzen, rauer Hals, Rückenschmerzen; Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie; Thrombozytopenie, Anämie, Leukozytopenie, Granulozytopenie, Ekchymose; Arthralgie; Schwindelgefühl; vermehrter Husten, Dyspnö; Pruritus.

Wechselwirkungen:

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt. Formelle Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen wurden nicht durchgeführt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

[90Y]-markiertes Zevalin® sollte Patienten nicht verabreicht werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen lebensbedrohlicher hämatologischer Toxizität entwickeln. Auch folgende Patienten sollten Zevalin® nicht erhalten: Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit Lymphomzellen infiltriert sind; Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven Knochenmarks extern bestrahlt wurden;

Patienten mit Thrombozytenzahlen < 100 000/mm3 bzw. Neutrophilenzahlen < 1500/mm3; Patienten, die zuvor eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation erhalten haben sowie Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre. Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Adrenalin, Antihistaminika und Glucocorticoide müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin® zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.

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