Vom Molekül zum Rezeptor-Modell

Schwerpunkt seiner Arbeiten zu den spannungsgesteuerten Calciumkanälen vom L-Typ stellt das Pseudorezeptor-Modeling dar, bei dem von bekannten Liganden mithilfe eines Kraftfeldes iterativ auf den (fiktiven) Rezeptor geschlossen wird.

Pseudorezeptor

Am Beispiel der 1,4-Dihydropyridine (u.a. Nifedipin), die als Calciumantagonisten (genauer: Calciumkanaleintrittsblocker) wirken, stellte Dr. Schleifer seine Ergebnisse vor. 1,4-Dihydropyridine binden an den Rezeptor, indem sie Charge-Transfer-Komplexe bilden; sie sind bioaktiv, wenn die Substituenten in 3-, 4- und 5-Stellung jeweils planar angeordnet sind.

Davon ausgehend wird computergestützt ein Pseudorezeptor ermittelt, der korrelationsgekoppelt so lange minimiert wird, bis das Trainingsset erfolgreich durchlaufen ist und sinnvolle Vorhersagen möglich werden. Als experimentelle Daten standen die Bindungsenthalpien für Liganden an Calciumkanälen im Ruhezustand sowie im geöffneten Zustand zur Verfügung.

Molekülorbital und Affinität

Der zunächst für die perorale Applikation der 1,4-Dihydropyridine wichtige pseudoaxiale Substituent in Position 4 gewinnt nach HOMO-LUMO-Berechnungen (höchstes besetztes Molekülorbital bzw. niedrigstes unbesetztes Molekülorbital) auch für die Erklärung ihrer Affinität zu Calciumkanälen an Bedeutung: Hohe Affinitäten korrespondieren mit einem LUMO am Benzolring. Diese Ergebnisse wurden mit CoMFA-Daten (Comparative Molecular Field Analysis - dreidimensionale Profile der molekularen Eigenschaften der Komponenten) untermauert.

Kraftfelder, die auf den Grundlagen der Newton'schen Mechanik beruhen, können die Charge-Transfer-Komplexe der 1,4-Dihydropyridine mit dem Rezeptor nicht erklären, so der Referent. Denn es gibt Ausreißer, die besonders befähigt sind, Charge-Transfer-Komplexe zu bilden.