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Neuer Ansatz für Malariatherapie

Viele neue Methoden und potenzielle Wirkungsmechanismen, erfolgversprechende Targets und interessante Substanzen standen auf dem umfangreichen Programm der Frühjahrstagung der Fachgruppe Pharmazeutische Chemie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Die Tagung fand vom 28. Februar bis 1. März in Hamburg statt.

Im Mittelpunkt der Eröffnungsveranstaltung stand die Malaria, die als eine der häufigsten Infektionskrankheiten jährlich bis zu 2,7 Millionen Todesopfer fordert und damit zu den großen Herausforderungen für die Arzneimittelforschung gehört.

Einen neuen, bisher noch nicht genutzten Therapieansatz und die dabei einsetzbaren Substanzen präsentierte Dr. Hassan Jomaa, Gießen. Dabei soll die Isoprenoid-Biosynthese in den Plasmodien gehemmt werden. Ausgangssubstanz für die Bildung der Isoprenoide ist das aktivierte C5-Gerüst Isopentenyl-diphosphat, dessen Produktion unterbunden werden soll.

Irrweg der Vergangenheit

Dies wurde bereits in den Sechzigerjahren als mögliches Target für breit wirksame antiparasitäre Arzneistoffe angesehen. Doch nahm man damals an, Isopentenyl- diphosphat würde in Protozoen auf gleiche Weise wie in höheren Tieren über den Mevalonat- Stoffwechselweg gebildet. Doch blieben Hemmstoffe gegen verschiedene Enzyme dieser Reaktionskette bei Protozoen wirkungslos.

Spezieller Stoffwechselweg in Protozoen

Erst Anfang der Neunzigerjahre wurde gezeigt, dass Isopentenyldiphosphat in Protozoen auf gleiche Weise wie in Pflanzen und Bakterien über den Methylerythritol- phosphat-Stoffwechselweg entsteht. Für den Malariaerreger Plasmodium falciparum konnte dies nachgewiesen werden. Der Reaktionsweg geht von Pyruvat aus und führt über 1-Desoxy- D-Xylulose-5-phosphat (DOXP) und weitere Zwischenschritte zum besagten Produkt (Abb. 1).

Bei Pflanzen läuft diese Reaktion innerhalb von Plastiden ab, bei Protozoen in plastidähnlichen Organellen, sodass hier verblüffende Gemeinsamkeiten bestehen. Darüberhinaus bilden Pflanzen das Isopentyl-diphosphat im Cytosol über den Mevalonat-Weg, doch fehlt den Protozoen diese Alternative. Damit bietet sich der Methylerythritol-phosphat-Weg als Ziel von Arzneimitteln an. Während die letzten Reaktionsschritte Gegenstand aktueller Forschung und bisher noch nicht vollständig aufgeklärt sind, konnten die ersten beiden Enzyme der Reaktionskette mittlerweile kloniert werden.

Passender Arzneistoff schon bekannt

Besonders interessiert sich Jomaa für das zweite Enzym des Weges, die DOXP-Reductoisomerase, denn hierfür sind bereits Hemmstoffe bekannt. Das Antibiotikum und Herbizid Fosmidomycin (Abb. 2), das bereits vor etwa zwanzig Jahren entwickelt und dann aus ökonomischen Gründen nicht eingeführt wurde, wirkt über diesen Mechanismus und erwies sich als Hemmstoff der Isoprenoid- Synthese in Pflanzen.

Ein neueres Derivat wirkt noch stärker. Beide Substanzen töten Plasmodium falciparum in Kulturen dosisabhängig. Bereits in einmikromolarer Konzentration töten sie sogar multiresistente Plasmodium- Stämme. Offenbar besteht keine Kreuzresistenz gegen bekannte Malariapräparate. Dabei ist Fosmidomycin nach bisherigen Erkenntnissen weitaus weniger toxisch als gängige Substanzen gegen Malaria. Dies dürfte an der Exklusivität des gehemmten Stoffwechselweges für die Protozoen liegen, der in höheren Organismen nicht vorkommt. So verspricht dieser Ansatz auch Erfolge im Kampf gegen andere pathogene Protozoen.

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit

Versuche an Mäusen bestätigten die Wirksamkeit. Bei oraler Anwendung von 50 mg/kg Fosmidomycin waren die Mäuse nach wenigen Tagen parasitenfrei. Die orale Verfügbarkeit gilt als wesentliche Voraussetzung für ein Malariatherapeutikum, das in Entwicklungsländern einsetzbar sein soll. Den besonderen Vorteil von Fosmidomycin sieht Jomaa in den bereits bekannten Toxizitätsdaten aus den Achtzigerjahren, die auf eine gute Verträglichkeit hinweisen. Bei Dosierungen von viermal täglich 2 g wurden über 7 Tage am Menschen keine Nebenwirkungen beobachtet.

Dies bestärkt Hoffnungen auf eine schnelle Weiterentwicklung des Ansatzes. Zwar fehlen noch langfristige Untersuchungen, die für eine Anwendung als Prophylaktikum erforderlich wären. Vorrangiges Ziel ist jedoch die Therapie. Dabei ist an eine Kombination mit etablierten Wirkstoffen zu denken, weil dies die Gefahr der Resistenzentwicklung senken würde. Da Fosmidomycin über einen aktiven Pumpmechanismus in die Zelle transportiert wird, wäre der Ausfall der Pumpfunktion ein naheliegender Resistenzmechanismus. So liegt die Faszination des Ansatzes in der Selektivität des gehemmten Stoffwechselweges. Doch steht noch umfangreiche Detailarbeit an, auch hinsichtlich anderer Inhibitoren der DOXPReductoisomerase. Diese weitere Arbeit soll nun in einer Kooperation mit Prof. Dr. Gerhard Klebe und Dr. Martin Schlitzer, beide Marburg, erfolgen, für die sich Jomaa ausdrücklich bedankte.

Umfangreiches Tagungsprogramm

Das weitere Programm der Frühjahrstagung deckte ein breites inhaltliches Spektrum ab. Es ging um neuere bereits zugelassene Arzneimittel wie das antirheumatische Basistherapeutikum Leflunomid und den Stand der AIDS-Therapie, aber auch um ausgefallenere Themen wie Substanzen aus Myxobakterien mit seltenen Wirkmechanismen. Neben den relativ weit entwickelten Strategien bot die Tagung auch Einblicke in neuere Entwicklungen mit großem Forschungsbedarf, die von Habilitanden und frisch habilitierten Forschern präsentiert wurden. Mögliche Arzneimittel der Zukunft könnten ganz neuen Substanzklassen entstammen, wie beispielsweise den Paullonen oder linearen Cyanopeptiden.

Andere Beiträge beschäftigten sich mit innovativen Verfahren wie der polymerunterstützten Parallelsynthese in Amidbibliotheken oder dem Peptidomimetika-basierten Wirkstoffdesign. Bei weiteren Vorträgen standen neue Targets für künftige Arzneistoffe im Mittelpunkt, so beispielsweise die Farnesyltransferase oder die Histon-Deacetylase als mögliche Ziele für Krebstherapeutika.

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