Krebs-Therapie über die Flanke – neue Angriffspunkte auf Nebenschauplätzen

Auch in unseren Zellen funktioniert nicht immer alles gradlinig – nicht einmal in so wichtigen Stoffwechselwegen wie der Glykolyse, dem Vorgang, durch den Zellen etwa aus Glucose Energie gewinnen. Zahlreiche Enzyme sind an dem Weg mit seinen Zwischenstufen beteiligt und nicht alle davon reagieren vollkommen „sortenrein“. Neben chemisch gespeicherter Energie in Form vor allem der zellulären Energiewährung ATP (Adenosintriphosphat) entstehen so auch mehrere Nebenprodukte. Viele davon lassen sich verwerten und dienen etwa als Vorläufer für molekulare Bausteine in der Zelle. Einige aber sind eher störend, weil sie sehr reaktiv oder gar toxisch sind oder weil sie andere Enzyme zu hemmen vermögen. Allerdings hat die Evolution Reparaturmechanismen entstehen lassen, die diese Stoffe entweder eliminieren oder sie idealerweise wieder zu etwas Nützlichem umwandeln.

Was aber, wenn diese Reparaturmechanismen gestört sind? Dann häufen sich die Abfallprodukte an und blockieren schließlich das gesamte System – bis hin etwa zum Tod der Zelle. An dieser Stelle setzt die Arbeit eines Forschungsteams um die Professorin für Biochemische Pharmakologie Antje Gohla am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg an. Gemeinsam mit Teams des Rudolf-Virchow-Zentrums (RVZ) für Integrative und Translationale Bildgebung sowie vom Leibniz Institut für Molekulare Pharmakologie-FMP Berlin und dem Leibniz Institut für Analytische Wissenschaften-ISAS Dortmund haben die Forscher ihre Ergebnisse jetzt im Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

„Wenn es gelingt, die für Reparatur- oder Entgiftungs-Prozesse verantwortlichen Enzyme zu identifizieren und mit pharmakologischen Wirkstoffen zu blockieren, schädigt das besonders solche Zellen, die einen hochaktiven Stoffwechsel haben. Das trifft auf viele aggressive Tumorzellen zu. Soweit wir bisher gesehen haben, können gesunde Zellen mit einer gewissen Menge von Stoffwechsel Abfallprodukten scheinbar gut fertig werden“, erklärt die Forscherin. Die so nun gefundenen Wirkstoffe seien auch nicht per se zytotoxisch, sagt sie. „Es ist also eine Art maßgeschneiderte Blockade, die bedarfsgerecht auf einen pathologisch erhöhten Stoffwechsel in erkrankten Zellen abzielt“, sagt Gohla.

2-Phosphoglykolat selbst ist ein Inhibitor anderer Enzyme, wie etwa der Phosphofruktokinase oder der Triosephosphatisomerase. Außerdem baut PGP aber auch 2-Phospho-L-Laktat and 4-Phosphoerythronat ab, die neben der Glykolyse weitere Stoffwechselwege wie den Pentosephosphatweg blockieren können. „Wir konnten erstmals einen Wirkstoff identifizieren, der zielgerichtet die Aktivität der Phosphoglykolat-Phosphatase hemmt, eines wichtigen Reparatur-Enzyms im Zuckerstoffwechsel“, sagt Gohla. Im Reagenzglas hätten diese Wirkstoffe wie erhofft die Vermehrung von Tumorzellen blockiert, sagt sie.

PGP kommt in allen Zellen des Körpers vor. In Skelett- und Muskelzellen unter anderem dem Herzen wird es besonders stark exprimiert. Außerdem ist es ein Beispiel für Proteinpolymorphismus – es gibt sechs verschiedene Enzymmuster, die man etwa bei Verwandtschaftstest identifiziert.

Mit einem Hochdurchsatz-Screening identifizierten die Forscher so einen CP1 genannten sehr spezifischen Inhibitor für die PGP. „Dass CP1 sehr spezifisch für PGP ist, und verwandte Phosphatasen aus derselben Familie oder auch strukturell völlig andersartige Phosphatasen nicht inhibiert, haben wir in der Publikation im Detail belegen können“, erklärt Gohla. Der Schlüssel für diese Spezifität liege möglicherweise darin, dass CP1 zwar in räumlicher Nähe zum aktiven Zentrum der Phosphatase binde, aber mehr mache als nur die natürlichen Substrate des Enzyms kompetitiv zu verdrängen. „Offenbar spielen auch sogenannte allosterische Effekte eine wichtige Rolle, denn der Inhibitor verändert die räumliche Struktur der Phosphatase, und arretiert das Enzym in einem funktionell inkompetenten Zustand. Man weiß von vielen anderen Arzneistoffen, dass allosterische Hemmstoffe ein ausgezeichnetes Spezifitätsprofil haben können. Für die Familie von Phosphatasen, zu der PGP gehört, ist diese Erkenntnis allerdings neu. Uns macht das große Hoffnung für die zukünftige Entwicklung hochspezifischer und potenter Wirkstoffe gegen diese Enzymfamilie“, erklärt die Pharmakologin. Bislang galten insbesondere Phosphatasen als eher schwierig pharmakologisch angreifbar. PGP gehört dabei zu den sogenannten HAD-Phosphatasen, das steht für „haloacid dehalogenase-type“, einer weitverbreiteten und evolutionär alten Superfamilie dieser Enzyme.

Wie gut schließlich die therapeutische Breite geeigneter PGP-Inhibitoren sei, müssten noch zukünftige Untersuchungen an Krankheitsmodellen zeigen. Entsprechend gebe es auch bislang keine konkreten Daten, etwa zur Pharmakologie oder Toxizität des Wirkstoffes. „Der entscheidende erste Schritt war zu zeigen, dass unser Konzept tragfähig ist, und dass Stoffwechsel-Reparaturenzyme wie die PGP eine neue Klasse therapeutischer Zielstrukturen darstellen“, sagt die Professorin.

Wahrscheinlich seien sehr viele Schritte des Stoffwechsels von Reparaturprozessen begleitet, denn auch Stoffwechsel-Enzyme seien keine perfekten Katalysatoren und machten manchmal Fehler in Form falscher Metaboliten. „In der Zelle fällt das besonders dann ins Gewicht, wenn es sich um Stoffwechselwege mit einem hohen Umsatz handelt, oder wenn besonders giftige Nebenprodukte gebildet werden. Ich vermute daher, dass es noch zahlreiche therapeutisch relevante Zielstrukturen in Nebenwegen des Stoffwechsels gibt, die es zu entdecken und zu validieren gilt“, sagt Gohla. Das Konzept sei grundsätzlich, mit einem pharmakologischen Ansatz dafür zu sorgen, dass sich beispielsweise Tumorzellen oder fehlgesteuerte Immunzellen abhängig von ihrer Stoffwechselaktivität durch das Anhäufen toxischer Nebenprodukte selbst ausbremsen oder sogar vergiften, erklärt sie.

Bis aber der neue Wirkstoff oder seine Folgesubstanzen als Medikamente eingesetzt werden könnten, sei es sicher noch ein weiter Weg. „Auch wenn die forschende Pharmaindustrie einsteigt, kann es noch zehn Jahre und mehr dauern“, sagt sie.