NMBA, DIPNA und EIPNA

Sartan-Skandal: EMA veröffentlicht Grenzwerte für weitere Nitrosamine

Stuttgart - 03.09.2019, 10:14 Uhr

Sartane: Welche Mengen an Nitrosaminverunreinigungen sind vorübergehend tolerierbar? Wie unterscheiden sich die Nitrosamine untereinander? (s / Foto: djama / stock.adobe.com) 

Sartane: Welche Mengen an Nitrosaminverunreinigungen sind vorübergehend tolerierbar? Wie unterscheiden sich die Nitrosamine untereinander? (s / Foto: djama / stock.adobe.com) 


In den Fall Valsartan kommt Bewegung: Am 1. Juli 2019 fanden die neuen Sartan-Monographien Eingang ins Europäische Arzneibuch – dort bezieht man sich allerdings nur auf die Nitrosamine NDMA und NDEA. Am 20. August hat die europäische Arzneimittelagentur EMA nun auch Grenzwerte für NMBA, DIPNA und EIPNA veröffentlicht. In den USA gibt es für NMBA schon seit Februar 2019 einen Grenzwert – allerdings wurde dieser noch im März angehoben. DAZ.online hat sich die Werte genauer angeschaut.

Im Sommer 2018 hatten weltweite Rückrufe des Blutdrucksenkers Valsartan aufgrund von Nitrosamin-Verunreinigungen Aufsehen erregt. Zum anschließenden Risikobewertungsverfahren zu Sartanen mit Tetrazolring-Struktur hatte die europäische Arzneimittelbehörde EMA schließlich ihr erstes Fazit am 1. Februar 2019 veröffentlicht. „In Kürze“ sollte auch der zugrundeliegende detaillierte Bericht der EMA veröffentlicht werden. Erschienen ist dieser dann am 2. Mai 2019. Dort findet man, im Gegensatz zu den bis dahin veröffentlichten Dokumenten, unter anderem weitere Informationen zu der dritten Nitrosamin-Verunreinigung NMBA.

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Interessant ist das, weil kurz nach Veröffentlichung des ersten Fazits des Humanarzneimittelausschusses (CHMP) der EMA zum Fall Valsartan und anderen mit Nitrosaminen verunreinigten Sartanen im Februar 2019 sowohl in Deutschland als auch den USA weitere Chargen-Rückrufe von Losartan folgten. Bei diesen wurde – statt wie bisher NMDA und NDEA – NMBA (Nitroso-N-methyl-4-Aminobuttersäure) gefunden.

In den USA schien NMBA in Losartan eine größere Rolle zu spielen als bislang in Europa. Es gab dort eine ganze Reihe von Rückrufen. Immer wieder stammte der Wirkstoff von Hetero Labs aus Indien. 

Eine offizielle Testmethode für NMBA gibt es zwar auch in der EU schon seit April 2019, erst am 20. August hat die EMA nun aber für NMBA übergangsweise Grenzwerte veröffentlicht.

Die Safety Working Party (SWP)

Im entsprechenden Dokument finden sich auch Grenzwerte für die Nitrosamine N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), diese waren jedoch schon aus dem im Mai veröffentlichten Bericht (datiert auf den 14. Februar 2019) hervorgegangen: Demnach empfahl die EMA bereits im Februar für DIPNA und EIPNA die gleichen Grenzwerte wie für NDEA. Für NMBA schien die Datenlage jedoch weniger klar zu sein. Man empfahl zwar wie bei NDIPA und EIPNA auch bei NMBA nach dem Vorsorgeprinzip vorzugehen. Zur Festlegung eines Grenzwertes könnten jedoch weitere Kanzerogenitätsstudien und toxikologische Daten notwendig sein, hieß es. Nach damaliger Datenlage schien NMBA weniger kritisch als NMDA und NDEA zu sein, doch die Datenlage wurde als widersprüchlich beschrieben.

Nur Daten zu NMBA und DIPNA

Der ursprüngliche Bewertungsbericht zu den Sartanen war durch den Humanarzneimittelausschuss CHMP der EMA erfolgt. Die experimentellen toxikologischen Daten zu NMBA, DIPNA und EIPNA wurden nun durch die sogenannte Safety Working Party (SWP) bewertet. Jedoch habe man nur zu NMBA und DIPNA toxikologische Daten aus öffentlichen Quellen abrufen können, heißt es. Für EIPNA konnten keine Daten gefunden werden, aber auch für NMBA und DIPNA betrachtet der SWP die verfügbaren Daten als unzureichend, um substanzspezifische adäquate Aufnahmemengen festzulegen. Die einzige Schlussfolgerung, die gezogen werden könne, sei, dass NMBA und DIPNA in Ratten potente Karzinogene sind.

Das Dokument ICH M7 

Entsprechend dem Dokument ICH M7 – „Bewertung und Kontrolle von DNA-reaktiven (mutagenen) Verunreinigungen in Arzneimitteln zur Begrenzung des potenziellen karzinogenen Risikos“ – können im Einzelfall aber Daten zur Karzinogenität von strukturell eng verwandten Substanzen abgeleitet werden. Eine entsprechende Analyse ergab demnach, dass NDMA genutzt werden könne, um Grenzwerte für NMBA abzuleiten – sowie NDEA, um für DIPNA und EIPNA Grenzwerte abzuleiten. Diese Grenzwerte hat die EMA nun am 20. August veröffentlicht.

Die Grenzwerte

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hatte sich bereits im März 2019 näher zu NMBA geäußert: In einer Pressemitteilung hieß es damals, dass NMBA ein bekanntes Kanzerogen bei Tieren und ein potenzielles Kanzerogen beim Menschen darstelle. Sie legte vorübergehende Grenzwerte fest, die den bereits früher zu NDMA veröffentlichten vorübergehend akzeptierten täglichen Aufnahmemengen (96 ng/Tag) entsprachen, um Arzneimittelengpässe zu vermeiden. Langfristig sollen Sartane auch in den USA gar keine Nitrosamine mehr enthalten (< 0,03 ppm). 

Mitte März wurde der Grenzwert für NMBA in Losartan allerdings in den USA nochmals deutlich angehoben: von 0,96 ppm auf 9,82 ppm – offenbar, um weiteren Lieferengpässen vorzubeugen. Nach Schätzungen der FDA sollte es circa sechs Monate dauern, bis die Hersteller den US-Markt wieder mit Losartan, frei von NMBA, versorgen können.

Grundsätzlich ähneln sich die vorübergehenden Grenzwerte der beiden Arzneimittelbehörden. Auffällig ist, dass die FDA auch Sartane ohne Tetrazolring listet und keine Grenzwerte für DIPNA und EIPNA angibt, obwohl sie mit dem Grenzwert für NMBA ja zunächst schneller war als die EMA – ihn allerdings auch nochmal anpasste:

EMAFDA
Menge Wirkstoff pro TagNDEA-Limit (ppm)DIPNA, EIPNA-Limit (ppm)NDMA-Limit (ppm)NMBA-Limit (ppm)NDMA-Limit (ppm)NMBA-Limit (ppm)
Candesartan (32mg)0,820,823333

Irbesartan 

(300mg)

0,0880,0880,320,320,320,32

Losartan 

(FDA: 100mg; EMA: 150 mg)

0,1770,1770,640,640,960,96 / 9,82
Die FDA akzeptiert vorübergehend Losartan mit NMBA-Werten unter 9,82 ppm
Olmesartan (40mg)0,6630,6632,42,42,42,4

Valsartan 

(320mg)

0,0820,0820,30,30,30,3

Azilsartan 

(80mg)

----1,21,2

Eprosartan 

(800mg)

----0,120,12

Telmisartan 

(80mg)

----1,21,2


Diana Moll, Apothekerin und Volontärin, DAZ.online
redaktion@daz.online


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