Arzneimittel und Therapie

Nitrosamin-Entstehung ausschließen!

CHMP fordert sichere Herstellungsprozesse für Sartane und legt Übergangsgrenzwerte fest

du | Folgt die EU-Kommission den Empfehlungen des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA, müssen Hersteller von Tetrazolring-haltigen Sartanen ihre Herstellungsprozesse in Zukunft so gestalten, dass keine Nitrosamin-haltigen Verunreinigungen entstehen können. Für eine dazu notwendige Umstellung der Produktionsprozesse wird eine Frist von maximal zwei Jahren eingeräumt.

Für die Übergangszeit sollen Grenzwerte gelten, die auf Basis von Tierversuchen festgelegt worden sind. So gilt für N-Nitrosodimethylamin (NDMA) eine maximale tägliche Aufnahme von 96 ng, für N-Nitrosodiethylamin (NDEA) von 26,5 ng (s. Tab.). Nach Beendigung der Übergangsfrist müssen NDMA- und NDEA-Werte unter der Nachweisgrenze von 0,03 ppm liegen. Darüber hinaus wird angekündigt, dass die EMA und nationale Überwachungsbehörden verstärkt nach weiteren Nitrosamin-Verunreinigungen suchen werden, so zum Beispiel nach N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), N-Nitrosodiisopropylamin (NDIPA bzw. DIPNA) und N-Nitroso-N-Methylaminobutansäure (NMBA).

Tab. Übergangsgrenzwerte für NDMA and NDEA-Verunreinigungen in Sartanen. Nach einer Frist von zwei Jahren müssen die Werte unter 0,03 ppm liegen.
Sartane
NDMA
NDEA
aktive Substanz (maximale Tagesdosis)
maximale tägliche Aufnahmemenge [ng]
Grenzwert [ppm]
maximale tägliche Aufnahmemenge [ng]
Grenzwert [ppm]
Candesartan (32 mg)
96,0
3,000
26,5
0,820
Irbesartan (300 mg)
96,0
0,320
26,5
0,088
Losartan (150 mg)
96,0
0,640
26,5
0,177
Olmesartan (40 mg)
96,0
2,400
26,5
0,663
Valsartan (320 mg)
96,0
0,300
26,5
0,082

Den EMA-Empfehlungen ist zu entnehmen, dass als Hauptquelle für das Auftreten von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartanen die für die Herstellung des Tetrazolrings notwendigen Reagenzien, Lösungsmittel oder verunreinigte Rohstoffe gesehen werden. Auszuschließen ist wohl auch nicht, dass die Verunreinigungen über andere Wege in die Sartane gelangt sein können.

Die höchsten Nitrosamin-Konzentrationen wurden in Valsartan des chinesischen Herstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. gefunden. Es handelte sich dabei um NDMA. Die EMA extrapoliert auf Basis von Tierversuchen, dass von 100.000 Patienten, die über sechs Jahre täglich Valsartan mit der maximal gefundenen NDMA-Verunreinigung eingenommen haben, 22 zusätzlich in ihrem Leben an Krebs erkranken werden. Für NDEA wird das Risiko bei täglicher Einnahme über vier Jahre bei 100.000 Patienten mit acht zusätzlichen Krebsfällen angegeben. Das Risiko wird, im Vergleich zu dem insgesamt vorhandenen Risiko, im Leben an Krebs zu erkranken, als sehr gering eingestuft. | 

Noch mehr Nitrosamine

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe und Dr. Helmut Buschmann hatten sich schon im vergangenen Sommer auf Spurensuche begeben und anhand einer geänderten Patentschrift für die Valsartan-Herstellung eine plausible Erklärung für die NDMA-Entstehung im Rahmen der Synthese herausgearbeitet. In DAZ 2019, Nr. 1/2, S. 50 erklären sie, unter welchen Bedingungen sich Nitrosamine generell bilden können, so beispielsweise die neu entdeckten Nitrosamine NDEA und NDIPA.

Foto: Quintin Cürten

Quelle

EMA Press release: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities. 1. Februar 2019 EMA/44960/2019

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