Prisma

Rezeptor Frizzled und die Pathogenese der COPD

Zigarettenrauch stört den Wnt/β-Catenin-Signalweg

cae | Zigarettenrauch fördert die Zerstörung von Lungengewebe, indem er einen natürlichen Regenerationsprozess blockiert. Forscher des Helmholtz Zentrums München simulierten das Geschehen in dreidimensionalen Gewebemodellen, deren Material teils von COPD-­Patienten, teils von Labormäusen stammte.

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist durch eine chronische Bronchitis und gleichzeitige Einschränkung der Atemtätigkeit gekennzeichnet. Sie wird vor allem durch Staubpartikel und schädliche Gase im Zigarettenrauch, im Rauch von Feuerstätten sowie im Abgas von Verbrennungsmotoren verursacht. Gefährdet sind Personen, die langfristig exponiert sind, z. B. auch durch Passivrauchen; die Krankheit manifestiert sich deshalb in der Regel erst ab einem Lebensalter von 40 Jahren.

Die COPD geht meistens mit einem Lungenemphysem einher, bei dem die Alveolen (Lungenbläschen) großenteils zugrunde gehen, sodass der Gasaustausch zwischen Atemluft und ­Kapillarblut abnimmt und beim Patienten zu Atemnot führt. Die molekularbiologischen Mechanismen der allmählichen Zerstörung des Lungengewebes werden von Melanie Königshoff, Leiterin der Abteilung Lungenreparatur und Regeneration des Comprehensive Pneumology Centers am Helmholtz Zentrum München, und ihrer Arbeitsgruppe erforscht.

Im Mittelpunkt der Forschungen steht der Wnt/β-Catenin-Signalweg, denn über ihn erfolgt die natürliche Regeneration des Lungengewebes, die bei COPD-Patienten gestört oder blockiert ist. Wnt ist ein agonistischer Ligand des Rezeptors Frizzled, der nach seiner Aktivierung eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang setzt; dadurch kumuliert das Protein β-Catenin im Zytosol und dringt von dort in den Zellkern ein, wo es mit anderen Pro­teinen komplexiert und als Transkriptionsfaktor verschiedener Gene fungiert. Wie dieser Prozess in die Reparatur von geschädigtem Lungengewebe eingreift, ist noch weitgehend unbekannt.

Quelle: Helmholtz Zentrum München
Lungengewebekulturen, deren Zellen von gesunden Mäusen (li.) bzw. von Mäusen mit einem Lungenemphysem stammen. Konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie nach Immunfluoreszenz-Behandlung. Die Bildbreite entspricht jeweils ca. 1 mm.

FZD4-Synthese als rationale Therapie

Für ihr Forschungsprojekt hat die Gruppe um Königshoff dreidimensionale Lungengewebekulturen etabliert, deren ursprüngliche Zellen teils von Labormäusen, teils von COPD-Patienten stammen, denen ein Teil der Lunge reseziert worden war. In früheren Versuchen zeigte sich, dass ein hochaktiver Wnt/β-Catenin-Signalweg die Bildung neuer Alveolarepithelzellen fördert, die Expression der destruk­tiven Matrix-Metalloproteinase-12 hemmt und auch die überschießende Aktivität der Makrophagen und das Elastin-Remodelling der Alveolen normalisiert; auffällig war zudem die Induktion von Surfactant-Protein C, einem wichtigen Bestandteil der Schutzschicht der Alveolen. Die gegenteiligen Ergebnisse traten auf, wenn die Forscher den Wnt/β-Catenin-Signalweg bei der Glykogen-Synthase-Kinase-3β unterbrachen, wobei sie Lithium­chlorid oder das Molekül CHIR 99021 als Inhibitor verwendeten.

Eine aktuelle Studie fokussierte den Rezeptor-Subtyp Frizzled-4 (FZD4). Ein Vergleich der primären Alveolar­epithelzellen von Rauchern, Nicht­rauchern und COPD-Patienten zeigte, dass die Letzteren weniger FZD4 aufwiesen. Ebenfalls weniger FZD4 fand sich in den Lungengewebekulturen, die von Rauchern stammten. Folgen eines FZD4-Defizits waren jeweils eine schlechtere Geweberegeneration und ein vermindertes Elastin-Remodelling. Daneben trat ein Mangel des für die Elastizität der Lunge wichtigen Proteins Fibulin auf.

In Zellkulturen ist es jetzt schon möglich, die Synthese von FZD4 zu stimulieren und ein FZD4-Defizit von Alveolarepithelzellen zu beheben. Es erscheint einleuchtend, daraus ein Therapiekonzept zu machen, der Weg dorthin ist jedoch sehr lang. |

Quellen

Uhl, FE, et al. Preclinical validation and imaging of Wnt-induced repair in human 3D lung tissue cultures. Eur Respir J 2015;46(4):1150-66

Skronska-Wasek W, et al. Reduced Frizzled Receptor 4 Expression Prevents WNT/β-catenin-driven Alveolar Lung Repair in COPD. Am J Respir Crit Care Med; Epub 28.2.2017

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