Foto: DAZ/Schelbert

Rezeptur

Zersetzungs­reaktionen beherrschen

Das Problem Hydrolyse und der Fall Erythromycin

Die Stabilität und Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen spielen sowohl bei der industriellen Entwicklung und Herstellung von Fertigarzneimitteln als auch bei der Anfertigung von Individualrezepturen in der Apotheke eine wichtige Rolle. Der Begriff Stabilität kann so definiert werden, dass sich sowohl Wirkstoff als auch Darreichungsform des hergestellten Arzneimittels während der Lagerung in Bezug auf definierte Qualitätsmerkmale nicht oder nur in einem zulässigen Ausmaß verändern. Typische Qualitätsmerkmale sind in der Regel der Wirkstoffgehalt, der galenische Zustand der Darreichungsform, die mikrobiologische Beschaffenheit und die therapeutische Aktivität. Auch toxikologische Aspekte, die eventuell durch die Zersetzung des Wirkstoffes oder eines anderen Rezepturbestandteils entstehen können, dürfen bei der Betrachtung der Stabilität nicht außer Acht gelassen werden. Die Qualitätsanforderungen an die verwendeten Wirk- und Hilfsstoffe finden sich in den aktuellen Arznei­büchern. Doch welche Ursachen liegen nun Instabilitäten von Arzneiformen zugrunde und was gilt es bei der rezepturgemäßen Herstellung zu beachten? | Von Heiko Schiffter-Weinle

Arten von Instabilitäten

Stabilitätsbeeinträchtigende Veränderungen, die die Qualität eines Arzneimittels negativ beeinflussen, können aufgrund der zuweilen komplexen Rezepturzusammensetzungen vielfältige Ursachen haben. Meist werden die Instabilitäten in drei Kategorien unterteilt, nämlich in chemische, physikalische und mikrobielle. Tabelle 1 gib eine Übersicht über die einzelnen Reaktionen oder Vorgänge, die den entsprechenden Kategorien zugeordnet werden können. Es gibt eine ganze Reihe solcher Instabilitätsreaktionen, die im Rahmen dieses Artikels leider nicht alle besprochen werden können. Hier wird Fokus auf eine der wichtigsten chemischen Instabilitäten gelegt: die Hydrolyse. Hydrolytische Zersetzungsreaktionen können unter Umständen sehr schnell zu einem Abbau des aktiven Wirkstoffes mit signifikanter Änderung des Wirkstoffgehaltes in der Rezeptur führen. Leider ist es meist nicht möglich, das Auftreten einer Arzneistoffhydrolyse mit dem bloßen Auge zu erkennen. In der Regel sind hierfür aufwendige analytische Methoden wie eine chromatografische Untersuchung mittels HPLC notwendig, die aber in der offizinellen Rezeptur meist nicht zur Verfügung stehen. Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, die Einflussfaktoren für hydrolytische Zersetzungsreaktionen genau zu kennen und sich im Klaren darüber zu werden, wie sich eine Rezeptur mit einem Hydrolyse-empfindlichen Arzneistoff direkt bei der Herstellung optimieren lässt, um die geforderte Qualität und natürlich auch Haltbarkeit zu erzielen.

Tab. 1: Arten von stabilitäts- und qualitätsbeeinträchtigenden Veränderungen von Arzneimittelzubereitungen.
Art der Instabilität
Reaktionen
chemisch
  • hydrolytische Vorgänge
  • oxidative Vorgänge
  • sterische Umlagerungen
  • Decarboxylierungen
  • Polymerisationen
  • Photoinstabilität
physikalisch
  • Kristallwachstum oder Änderung der Kristallstruktur
  • Änderung des Verteilungszustandes
  • Änderung der Löslichkeit bzw. Löslichkeitsverhältnisse
  • Änderung der Konsistenz oder des Aggregatzustandes
  • Änderung der Hydratationsverhältnisse
mikrobiell
  • Wachstum von Mikroorganismen und mikrobieller Verderb

Mechanismus der Hydrolyse

Eine Vielzahl der in der Rezeptur verwendeten Wirkstoffe kann hydrolytischen Zersetzungsreaktionen unterliegen. Hierzu gehören Ester, wie sie zum Beispiel im Glucocorticoid Hydrocortisonacetat, in den Lokalanästhetika Procain und Tetracain oder auch in der Acetylsalicylsäure vorkommen. Auch Amid-Strukturen wie im Chloramphenicol oder Clindamycin sind Hydrolyse-empfindlich. Weiterhin können auch Lactone und Lactame, wie zum Beispiel Erythromycin, Penicilline oder auch Ascorbinsäure und ihre Derivate einem hydrolytischen Abbau unterliegen. Die Hydrolyse von Wirkstoffen läuft in der Regel säure- oder basekatalysiert ab. Daher ist die Reaktion dementsprechend stark pH-abhängig. Abbildung 1 zeigt schematisch die beiden Mechanismen der säure- bzw. basekatalysierten Hydrolysereaktion eines Esters.

Abb. 1: Darstellung der Reaktionsmechanismen der säurekatalysierten (A) und basekatalysierten (B) Ester­hydrolyse.

Kinetik von hydrolytischen Vorgängen

Neben der qualitativen Beschreibung durch den Reaktionsmechanismus können hydrolytische Vorgänge auch quantitativ unter Verwendung von mathematischen Gleichungen der Reaktionskinetik beschrieben werden. In wässrigen Systemen verläuft die Arzneistoffhydrolyse aufgrund des hohen Wasserüberschusses meist nach einer Reaktion pseudo-erster Ordnung und kann somit hinreichend genau durch die Geschwindigkeitsgesetze beschrieben werden, die für Reaktionen erster Ordnung gelten. [1] Das Zeitgesetz für eine Reaktion erster Ordnung lautet in exponenzieller Form:

oder in logarithmischer Form:

Hierbei steht C für die Konzentration des noch vorhandenen, also nicht zersetzten Arzneistoffs zum betrachteten Zeitpunkt t, und C0 für die Anfangskonzentration des Wirkstoffs zum Zeitpunkt der Herstellung bei t = 0. k ist die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante, in diesem Fall eine Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung mit der Einheit Zeit‒1. Aus Gleichung 1 wird deutlich, dass die Konzentration exponenziell mit der Zeit abnimmt. Die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante lässt sich am einfachsten aus experimentellen Daten unter Verwendung von Gleichung 2 bestimmen. Bei halblogarithmischer Auftragung der Konzentration gegen die Zeit erhält man bei einer Reaktion erster Ordnung eine Gerade mit der Steigung –k und dem y-Achsenabschnitt ln C0. Die grafischen Zusammenhänge sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abb. 2: Grafische Darstellung der Zersetzungsreak­tion erster bzw. pseudo-erster Ordnung. 2a: exponenzielle Darstellung, 2b: halblogarithmische Darstellung

Halbwertszeit

Eine wichtige Größe, die bei Reaktionen erster oder pseudo-erster Ordnung häufig angegeben wird, ist die Halbwertszeit t50%. Sie ist definiert als die Zeit, nach der die Hälfte des Wirkstoffs abgebaut ist. Die Halbwertszeit kann direkt aus der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante mittels der folgenden einfachen Gleichung berechnet werden:

Neben der Halbwertszeit t50% spielt bei Stabilitätsbetrachtungen auch die Zeit eine wichtige Rolle, innerhalb der der Wirkstoffgehalt auf 90% des deklarierten Wirkstoffgehalts abnimmt. Hintergrund ist, dass es international üblich ist, einen Wirkstoffrückgang um 10%, also auf 90% des deklarierten Wirkstoffgehalts, zu tolerieren, sofern natürlich hierbei keine toxischen Abbauprodukte entstehen [1, 2]. Die t90% kann mittels der folgenden Formel berechnet werden:

pH-Wert

Die Hydrolyse-Geschwindigkeit eines Arzneistoffes in einer pharmazeutischen Formulierung hängt von einer Vielzahl verschiedener Faktoren ab. Hierzu zählen insbesondere der pH-Wert, die Art und Konzentration von Puffersubstanzen und Hilfsstoffen, die Polarität des Lösungsmittels, die Temperatur und nicht zuletzt das Packmittel. Bei der Herstellung von Rezepturen ist vor allem der pH-Wert sehr wichtig. Der pH-Wert hat nicht nur Einfluss auf den Reaktionsmechanismus, sondern auch auf die Geschwindigkeit, mit der die Hydrolyse-Reaktion abläuft. Um diesen Zusammenhang grafisch darzustellen, wird meist ein sogenanntes pH-Zersetzungsdiagramm der Arzneistoffsubstanz erstellt. Hierbei wird die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante k der Zersetzungsreaktion bei variierendem pH-Wert direkt gegen den pH-Wert aufgetragen. In Abbildung 3 ist ein solches Diagramm dargestellt. In diesem Beispiel ist deutlich zu erkennen, dass die Kurve der Geschwindigkeitskonstante gegen den pH-Wert ein Minimum durchläuft. Am pH-Wert dieses Minimums ist demnach die Geschwindigkeit der Hydrolyse-Reaktion am niedrigsten und der Wirkstoff im Hinblick auf einen hydrolytischen Abbau am stabilsten. In der Regel wird bei wässrigen Lösungen und wasserhaltigen halbfesten Formulierungen versucht, genau diesen pH-Wert durch geeignete Puffersubstanzen einzustellen. Allerdings ist das nicht in allen Fällen möglich, da der pH-Wert mit der niedrigsten Hydrolyse-Geschwindigkeit je nach Applikationsort eventuell nicht im physiologisch verträglichen Bereich liegt.

Abb. 3: Schematische Darstellung des Reaktionsgeschwindigkeitskonstante-pH-Profils der Hydrolyse eines Esters nach einer Reaktionskinetik erster Ordnung [1].

Temperatur

Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor auf die Geschwindigkeit von hydrolytischen Zersetzungsreaktionen ist die Temperatur. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Hydrolyse-Geschwindigkeit in der Regel mit steigender Temperatur zunimmt. Die Ursache liegt in der Veränderung der Dissoziationsverhältnisse von Wasser, denn mit steigender Temperatur nimmt die Ionisation des Wassers stark zu [1]. Säure- bzw. basekatalysierte Reaktionen laufen somit bei erhöhter Temperatur schneller ab als bei Raumtemperatur oder gar unter Kühlung.

Ein Beispiel aus der Rezeptur

Ein bekanntes Beispiel für einen Hydrolyse-empfindlichen Arzneistoff, der auch häufig in der Rezeptur Kopfzerbrechen bereitet, ist das Makrolidantibiotikum Erythromycin. Es handelt sich hierbei um ein farbloses bis schwach gelbliches Pulver, das meist in mikronisierter Form eingesetzt wird. Die Stabilität von Erythromycin ist stark pH-Wert-abhängig. Im schwach sauren Bereich von pH < 6,0 kommt es schon innerhalb von ein bis drei Stunden zur Inaktivierung. Unter Wasserabspaltung bildet sich in einer Gleichgewichtsreaktion das Anhydro-7,10-hemiketal, das auch als Erythromycin-A-enolether bezeichnet wird, und in einer irreversiblen Reaktion das Anhydroketal, bezeichnet als Anhydroerythromycin. In neutraler bis alkalischer Lösung entstehen hingegen der Pseudoerythromycin-A-enolether und das Pseudoerythromycin-a-hemiketal [3, 4, 5]. Die Strukturformeln der entsprechenden Abbauprodukte sind im Kommentar zum Europäischen Arzneibuch abgebildet und können dort nachgeschlagen werden. Der optimale pH-Wert für Erythromycin in Bezug aus Wirksamkeit und Stabilität wird in der pharmazeutischen Literatur mit 8,0 bis 8,5 angegeben [6]. Der rezeptierbare Bereich liegt laut Gesellschaft für Dermopharmazie für Lösungen bei pH 8 bis 9 und bei Suspen­sionszubereitungen bei pH 7 bis 10 [7].

Ausführliche experimentelle Studien zur Kinetik der Hydrolyse-Reaktion von Erythromycin in wässriger Lösung bei unterschiedlichem pH-Wert finden sich in der wissenschaftlichen Literatur [4, 5, 8]. Legt man die hier publizierten Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten und eine Reaktionskinetik pseudo-erster Ordnung zugrunde, können die Zersetzungskurven von Erythromycin in Abhängigkeit vom pH-Wert berechnet werden. Abbildung 4 zeigt eine Auswahl der entsprechenden Graphen berechnet mit den publizierten Geschwindigkeitskonstanten. Die Kurven verdeutlichen, dass bei der Herstellung von Erythromycin-Zubereitungen in der Rezeptur ein besonderes Augenmerk auf die pH-Einstellung zu legen ist. Eine Kombination mit sauer reagierenden Wirk- oder Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Salicylsäure oder Milchsäure, muss unbedingt vermieden werden. Vorsicht ist auch bei fertig bezogenen wasserhaltigen Grundlagen für halbfeste dermale Zubereitungen geboten. Diese können durch eine Mischung aus Sorbinsäure und Kaliumsorbat vorkonserviert sein. Aufgrund des leicht sauren pH-Wertes, der sich durch diese Konservierung hier einstellt, sind solche Grundlagen für Erythromycin-Zubereitungen ungeeignet. Der sicherste Ausweg ist es, die wasserhaltigen Grundlagen selbst herzustellen und als konservierendes Agens 20% Propylenglykol bezogen auf den Wassergehalt hinzuzusetzen.

Abb. 4: Hydrolytische Zersetzungskurven von Erythromycin in wässriger Lösung. Berechnet gemäß einer Reaktion erster Ordnung mit den Geschwindigkeitskonstanten kpH 8,0 = 2,68 × 10-6 1/min, kpH 7,0 = 1,4 10-5 1/min, kpH 6,0 = 1,46 × 10-4 1/min und kpH 5,2 = 5,92 × 10-4 1/min

Generell empfiehlt es sich, bei Erythromycin-Zubereitungen aufgrund des engen pH-Optimums auf standardisierte Vorschriften und geprüfte Rezepturen zurückzugreifen. Im Neuen Rezeptur Formularium (NRF) findet sich zum Beispiel die Hydrophile Erythromycin Creme NRF (11.77), bei der als Grundlage die Basiscreme DAC verwendet wird [6]. Neben dem in der Basiscreme schon enthaltenen Propylenglycol enthält die Rezeptur weitere 10 g Propylenglykol pro 100 g Zubereitung, in dem Erythromycin teilweise in Lösung geht. Da Erythromycin aufgrund seines pKS-Werts von 8,8 deutlich basisch reagiert, können hier pH-Werte bis zu 10,5 erreicht werden. Da die Basiscreme DAC selbst weder Puffersubstanzen noch saure Bestandteile enthält, wird durch den Zusatz einer 0,5%-igen Zitronensäure-Lösung der pH-Wert wieder auf das Stabilitätsoptimum von 8,0 bis 8,5 gesenkt [6, 9].

Kombination mit anderen Arzneistoffen

Wie oben gesehen, ist die Stabilität von Erythromycin in Rezepturen, in denen nur Erythromycin als Arzneistoff verarbeitet wird, häufig schon problematisch genug. Wie ist nun die Kombination von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen zu betrachten? Im Apothekenalltag kann es zum Beispiel vorkommen, dass Erythromycin mit Metronidazol kombiniert wird. Aus therapeutischer Sicht ist dies durchaus vertretbar, da beide Substanzen zur Behandlung der Rosacea eingesetzt werden können. Aus galenischer Sicht ist diese Kombination aber eher als problematisch anzusehen. Metronidazol unterliegt im Neutralen und Basischen einem hydrolytischen Abbau. Die Stabilität ist stark pH-abhängig und das Stabilitätsoptimum des Metronidazols befindet sich zwischen pH 4 und 6 [10]. Auf den ersten Blick sind also die deutlich unterschiedlichen pH-Optima von Metronidazol und Erythromycin nicht unter einen Hut, oder besser gesagt in eine Formulierung zu bringen. Trotzdem findet sich im NRF die Rezeptur Hydrophile Erythromycin-Creme 2% mit Metronidazol 1% (NRF 11.138). Wie ist das also überhaupt möglich?

Zur Erklärung schauen wir uns zuerst die Rezeptur einmal genauer an. Grundlage der Rezeptur ist die Basiscreme DAC. Die weiteren Bestandteile sind neben den beiden Wirkstoffen noch mittelkettige Triglyceride, Propylenglycol, Zitronensäure-Lösung 0,5% und gereinigtes Wasser. Der pH-Wert der fertigen Zubereitung liegt laut NRF bei etwa 8. Als Kennzeichnung sind die Aufbewahrung im Kühlschrank und eine Aufbrauchsfrist von vier Wochen vorgeschrieben [11]. Der pH-Wert 8 ermöglicht eine gute chemische Stabilität des Erythromycins in der Zubereitung. Wie sieht es aber mit Metronidazol aus? Das Stabilitätsoptimum von Metronidazol liegt um mehr als zwei pH-Einheiten niedriger als der pH-Wert der Zubereitung. Hier drängt sich die Frage auf, ob solch eine Rezeptur überhaupt noch plausibel ist.

Im zweiten Schritt richtet man den Blick auf den Wirkstoff Metronidazol. In der wissenschaftlichen Literatur findet sich eine experimentelle Studie, in der die Stabilität von Metronidazol bei pH-Werten zwischen 2 und 9 und Temperaturen zwischen 30 und 45 °C untersucht wurde [12]. Leider sind keine Daten bei Raumtemperatur (25 °C) und Kühlschranktemperatur (2 bis 8 °C) publiziert. Diese können nun aber aus den veröffentlichten Daten unter der Annahme, dass sich die Reaktionsordnung mit der Temperatur nicht ändert, mittels des sogenannten Arrhenius-Plots abgeschätzt werden. Dem Arrhenius-Plot liegt die linearisierte Form der Arrhenius-Gleichung zugrunde. Die Arrhenius-Gleichung beschreibt die Temperaturabhängigkeit der Geschwindigkeitskonstante und lautet in exponenzieller Form

Durch Umformung ergibt sich die linearisierte Form

k steht hier für die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante, A für die Stoßkonstante, EA für die Aktivierungsenergie, R für die allgemeine Gaskonstante und T für die absolute Temperatur. Gleichung 6 hat hierbei die Form einer Geradengleichung. Trägt man nun die logarithmischen Werte der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante, also ln k, gegen den reziproken Wert der absoluten Temperatur, 1/T, auf, erhält man eine Gerade mit der Steigung -EA/R und dem y-Achsenabschnitt ln A. Diese Gerade können wir nun dazu verwenden, die unbekannten Geschwindigkeitskonstanten bei den Temperaturen von Interesse, in unserem Fall 25 °C und wahlweise 4 °C, abzuschätzen.

Abbildung 5 zeigt den Arrhenius-Plot unter Verwendung von publizierten Daten bei pH 8,0.

Abb. 5: Arrhenius-Plot für Hydrolysereaktion von Metronidazol bei pH-Wert 8,0. Die Werte der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante bei 25 °C und 4 °C werden durch Extrapolation der Ausgleichsgeraden durch in der Literatur publizierte Werte ermittelt.

Im nächsten Schritt verwenden wir nun die aus dem Arrhenius-Plot bestimmten Geschwindigkeitskonstanten zusammen mit Gleichung 1, um den Verlauf der Metronidazol-Konzentration während der Lagerung der Zubereitung vorherzusagen. Wie in der Literatur beschrieben, kann man auch bei der Hydrolyse von Metronidazol von einer Reaktion pseudo-erster Ordnung ausgehen [12]. Von Interesse ist vor allem der Zeitraum der Aufbrauchsfrist, also der ersten vier Wochen. In Abbildung 6 ist dies nun detailliert dargestellt. Als Ergebnis lässt sich festhalten, dass bei einer Lagertemperatur von 25 °C nach vier Wochen nur noch ungefähr 86% Metronidazol vorhanden sind. Das bedeutet, dass bei einer Lagerung bei Raumtemperatur die Stabilitätsanforderungen an den Arzneistoff Metronidazol in unserer Kombinationsformulierung nicht erfüllt wären, da mehr als die zulässigen 10% abgebaut werden. Anders sieht es bei einer Lagerung im Kühlschrank bei 4 °C aus. Hier zeigen die Berechnungen, dass nach vier Wochen immer noch 97% des anfänglich eingearbeiteten Metronidazols vorhanden sind. An diesen Ausführungen wird deutlich, dass bei der Hydrophilen Erythromycin-Creme 2% mit Metronidazol 1% (NRF 11.138) ein pH-Wert von 8 in Kombination mit den Hinweisen zur Lagerung und Aufbrauchfrist aus Stabilitätssicht durchaus eine Kombination von Erythromycin und Metronidazol erlaubt.

Abb. 6: Hydrolytische Zersetzungskurven von Metronidazol in wässriger Lösung bei pH-Wert 8,0 in Abhängigkeit von der Lagertemperatur. Berechnet gemäß einer Reaktion erster Ordnung mit den Geschwindigkeitskonstanten k4 °C = 4,14 × 10-5 1/h, k25 °C = 2,23 × 10-4 1/h und k35 °C = 5,29 × 10-4 1/h

Aus diesem Beispiel können allerdings keine Schlüsse auf andere Kombinationen von Erythromycin mit weiteren Wirkstoffen oder prinzipiell auf die Kombination mehrerer Wirkstoffe mit unterschiedlichen Stabilitätsoptima gezogen werden. Jeder Wirkstoff hat andere Geschwindigkeitskonstanten und pH-Optima in Bezug auf die betrachtete Zersetzungsreaktion. Ob zwei Wirkstoffe mit unterschiedlichen pH-Optima in einer Formulierung bei einem „Kompromiss-pH-Wert“ kombiniert werden können, hängt ganz von der Kinetik und Geschwindigkeit der auftretenden Zersetzungsreaktionen ab. Um diese bestimmen zu können und eine Berechnung wie im obigen Beispiel durchzuführen, bedarf es allerdings häufig aufwendiger und umfangreicher Stabilitätstests – meist in Kombination mit komplexen analytischen Methoden, die weit über die Ausstattung in der Apotheke hinausgehen. Im Zweifel sollten deshalb nur standardisierte Rezepturen wie im obigen Beispiel verwendet werden, oder die beiden Wirkstoffe sollten sicherheitshalber in getrennten Rezepturen verarbeitet werden. |

Literatur

 [1] Fahr A, Voigt R. Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf. 11. Auflage 2010. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, S. 583–606

 [2] Bauer KH, Frömming K-H, Führer C. Pharmazeutische Technologie. 9. Auflage 2012. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, S. 40–60

 [3] Liebmann-Gülicher, B. Erythromycin (7.03/0179). Kommentar zum Ph.Eur (Herausgeber Brache F et al.), 42. Lfg. 2012, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

 [4] Atkins PJ et al. Kinetic studies on the decomposition of erythromycin A in aqueous acidic and neutral buffers. Int J Pharm 1986;30:199–207

 [5] Paesen J. Study of the stability of erythromycin in neutral and alkaline solutions by liquid chromatography on poly(styrene-divinylbenzene). Int J Pharm 1994;113:215–222

 [6] Neues Rezeptur Formularium (NRF). Hydrophile Erythromycin-Creme 0,5 % bis 4 % (NRF 11.77.). Stand NRF 2010 (CD-Fassung Stand 02/2013)

 [7] Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen. Erythromycin 3.99.2. Gesellschaft für Dermopharmazie e.V. GD., Stand 30. August 2013

 [8] Kim YH et al. A kinetic study on the degradation of erythromycin A in aqueous solution. Int J Pharm 2004;271:63–76

 [9] Bergner A. Praxishilfe Rezeptur. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2015

[10] Ziegler A. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 2. Auflage. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2013:32

[11] Neues Rezeptur Formularium (NRF). Hydrophile Erythromycin-Creme 2 % mit Metronidazol 1 % (NRF 11.138.). Stand NRF 2010 (CD-Fassung Stand 02/2013)

[12] Chadha R et al. Degradation kinetics of metronidazole and its mutual prodrug with ciprofloxacin: a calorimetric analysis. Int J Biol Chem Sci 2007;1(3):197-210

Autor

Prof. Dr. Heiko A. Schiffter-Weinle Pharmaziestudium in Heidelberg, Promotion in Erlangen in pharmazeutischer Technologie, Postdoktorat und Lecturer in Bioingenieurwesen an der Universität Oxford, von 2012 bis 2015 tätig im Bereich Forschung und Entwicklung von pharmazeutischen Hilfsstoffen bei der BASF SE, seit September 2015 Professur für Galenik an der Technischen Hochschule in Köln.

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