DAZ/Schelbert

Drei auf einen Streich

Topische Multi-Kombis mit galenischen Tücken

Von Jutta Wittmann | Trotz gegenteiliger Empfehlung der Gesellschaft für Dermopharmazie e. V. [5] kommen Externa mit mehreren Wirkstoffen in der Praxis häufig vor. Die Vorteile für den Patienten liegen auf der Hand: Er muss nur ein Präparat auftragen, kann nichts verwechseln und zahlt auch noch weniger. Und der Arzt freut sich über eine gute Compliance. Aus Sicht des Apothekers sind allerdings mit wachsender Anzahl der Bestandteile zunehmende galenische Schwierigkeiten zu befürchten. Dementsprechend werden „Multi-Kombis“, wie die in Kasten 1 aufgeführte und im Folgenden besprochene Verordnung, bei Rezeptur-Hotlines häufig angefragt [4, 15]. 

„Multi-Kombi” mit drei Wirkstoffen

Triamcinolonacetonid 0,05%

Triclosan 2%

Clotrimazol 2%

Ungt. emuls. aquos. ad 50,0 g

Ist die Verordnung therapeutisch sinnvoll?

Alle drei Wirkstoffe der Rezeptur sind in der verordneten Konzentration therapeutisch üblich [16]. Als feste Kombinationen sind Glucocorticoide mit Antiseptika, wie hier Triamcinolonacetonid mit Triclosan, bei infizierten Ekzemen angezeigt, wie sie besonders bei der atopischen Dermatitis auftreten. Entsprechend wurden Triamcinolonacetonid mit Chlorhexidindigluconat in hydrophiler Grundlage im Neue Rezeptur-Formularium als NRF 11.136. monografiert [1] und zwei Fertigarzneimittel mit Triclosan plus einem Glucocorticoid zugelassen [12]. Das Antimykotikum Clotrimazol wird in der Praxis immer wieder mit Glucocorticoiden kombiniert, vermutlich um einer Pilzinfektion der Corticoid-geschädigten Haut vorzubeugen. Das ist umstritten und wird nur über einen kurzen Zeitraum für vertretbar gehalten [14].

Ist die Verschreibung eindeutig und ohne Irrtümer?

Um Irrtümer auszuschließen, sollte man bei Glucocorticoiden prüfen, ob die Verschreibung auf die wirksame Verbindung lautet. Im vorliegenden Beispiel ist korrekt das Triamcinolonacetonid genannt und nicht die kutan kaum wirksame Alkoholform Triamcinolon [9]. Die lateinisch benannte Grundlage wirft dagegen Fragen auf: Unter Unguentum emulsificans aquosum (Ungt. emuls. aquos.) wird meistens wasserhaltige hydrophile Salbe DAB verstanden. Ohne genauen Arzneibuchbezug könnte vom Arzt aber auch eine der in Tabelle 1 aufgeführten Grundlagen gemeint sein. Grundlagen mit dem Zusatz SR für Standardrezepturen waren in der DDR unter den lateinischen Namen offizinell. Die wichtigsten SR-Vorschriften wurden inzwischen überarbeitet und in den Deutscher Arzneimittel Codex (DAC) aufgenommen [8]. Da sie anders zusammengesetzt sind, können sie andere Inkompatibilitäten und Löslichkeiten der Wirkstoffe in der Grundlage zeigen. Was ist da im konkreten Fall gemeint?

Tab. 1: „Ungt. emuls. aquos.“ Was kann gemeint sein? [8, 11]
(frühere) lateinische Bezeichnung
aktuelle deutsche Bezeichnung
Konservierung / anti­mikrobieller Schutz
pH-Bereich für wirksame Konservierung
Emulgator
Unguentum emulsificans aquosum
bisher: wasserhaltige hydrophile Salbe DAB
ab DAB 2015: anionische hydrophile Creme DAB
vorgefertigt mit Sorbinsäure; in Eigenherstellung auch mit PHB-Estern oder unkonserviert möglich
3,5 bis 5
anionisch
Unguentum emulsificans aquosum cum propylenglycolum
wasserhaltige hydrophile Salbe mit Propylenglycol
Propylenglycol (20% in der Wasserphase)
pH-unabhängig
anionisch
Unguentum emulsificans aquosum SR*
anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.)
enthält Kaliumsorbat
3,5 bis 5
anionisch
Unguentum emulsificans aquosum N SR*
nicht-ionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.26.)
enthält Kaliumsorbat
3,5 bis 5
nicht-ionisch
Unguentum emulsificans nonionicum aquosum
nicht-ionische hydrophile Creme DAB
vorgefertigt mit Sorbinsäure; in Eigenherstellung auch mit PHB-Estern oder unkonserviert möglich
3,5 bis 5
nicht-ionisch

*SR = Standardrezeptur (DDR); N = nicht-ionisch

Für zusätzliche Verwirrung wird die Tatsache sorgen, dass mit dem DAB 2015, das zum 1. Januar 2016 in Kraft tritt, etliche Grundlagen so umbenannt werden, dass ihre Nomenklatur der Systematik Halbfester Zubereitungen des EuAB entspricht. So wird die wasserhaltige hydrophile Salbe DAB, die ja eine Creme ist, künftig als anionische hydrophile Creme DAB bezeichnet werden [15]. Hier ist also besondere Aufmerksamkeit im Rezepturalltag gefordert.

Galenische „Todsünden“ ausgeschlossen?

Die wichtigsten Eigenschaften der Bestandteile lassen sich den „Tabellen für die Rezeptur“ entnehmen [11]. Wenn man sie tabellarisch gegenüberstellt (siehe Tabelle 3, markierter Bereich), kann man schnell auf die wesentlichen Unverträglichkeiten prüfen, die einer fachgerechten Herstellung entgegenstehen: unvereinbare pH-Bereiche, Kationen-/Anionen-Reaktionen, Phenol-/Macrogol-Reaktionen und mangelhafte Konservierung. Betrachtet man die Tabelle Spalte für Spalte, wird deutlich, dass sich die rezeptierbaren pH-Bereiche der verordneten Stoffe überschneiden und keine inkompatiblen Verbindungsklassen aufeinanderstoßen. Die Rezeptur scheint galenisch plausibel zu sein. Da die Arzneistoffe selber keine ausreichenden antimikrobiellen Eigenschaften aufweisen, ist lediglich eine zusätzliche Konservierung erforderlich.

Tab. 3: Galenische Eigenschaften der Bestandteile gemäß Tabellen für die Rezeptur [11]. A = anionisch, B = Base; K = kationisch; N = nicht-ionisch; P = Phenol; S = Säure
Bestandteil
rezeptierbarer pH-Bereich
Verbindungs­klasse
antimikrobieller Schutz
zusätzlich zu beachten [7, 9, 10, 11, 14, 16]
Triamcinolonacetonid
2 bis 9
N
nein
  • unter Umständen Säuren meiden!
  • mikronisiert einsetzen!
  • Rezepturkonzentrat?
  • Einwaagekorrektur?
Triclosan
1 bis 9
N/P
unsicher
  • wirksam bei pH 4 bis 8
  • lipophil, leicht löslich in Propylenglycol
  • inkompatibel mit Macrogolen, mit anionischen Grundlagen verarbeiten!
  • Einwaagekorrektur?
Clotrimazol
3,5 bis 10
B
nein
  • inkompatibel mit Säuren
  • mikronisiert einsetzen!
  • Einwaagekorrektur?
Ungt. emuls. aquos. DAB
2 bis 12
A (Emulgator)
nein
  • O/W-Creme, 70% Wasseranteil
mögliche Konser­vierungsmittel
für Wirksamkeit erforderlicher pH-Bereich
Verbindungsklasse
antimikrobieller Schutz
Sorbinsäure
3,5 bis 5,5
S
ja
PHB-Ester
1 bis 8,5
P
ja
  • Allergiepotenzial
  • in SR-Grundlagen nicht ausreichend wirksam [8]
Propylenglycol
pH-unabhängig
N
ab 20% in der Wasserphase

Wirkstoffeigenschaften – genauer betrachtet

Triclosan reichert sich wegen seiner Lipophilie in der Lipidphase an. Darunter leidet die Zuverlässigkeit der konservierenden Wirkung, insbesondere bei Schimmelpilzen und anderen, gegenüber Triclosan robusten Keimen [6]. Weil das phenolische Triclosan mit nicht-ionischen hydrophilen Emulgatoren reagieren kann, wird es vorzugsweise in anionischen Grundlagen verarbeitet [10]. Triamcinolonacetonid ist relativ stabil. Trotzdem wird von manchen geraten, sicherheitshalber auf die Beigabe saurer Stoffe zu verzichten, weil es durch Säuren zum wenig wirksamen Triamcinolon abgebaut werden kann. Triclosan wird im Allgemeinen bei pH 1 bis 9 für rezeptierbar gehalten. Es ist jedoch nur im pH-Bereich von 4 bis 8 wirksam, sodass man entsprechend enger gefasste Empfehlungen berücksichtigen sollte. Clotrimazol gilt nach aktuellen Einschätzungen im Bereich pH 3,5 bis 10 für ausreichend stabil, im Gegensatz zur älteren Angabe von pH 5 bis 10. Allerdings wird eine substanzspezifische Unverträglichkeit mit Säuren nach wie vor ausdrücklich genannt [14, 16]. Da laufend neue Erkenntnisse veröffentlicht werden, sollte man stets aktuelle Informationen abrufen.

Problemfall saure Konservierung

Während die verschriebenen Bestandteile kompatibel erscheinen, wird es bei der Konservierung spannend: Sorbinsäure wirkt nur bei pH-Wert 3,5 bis 5,5 konservierend. Bei niedrigem pH-Wert wird allerdings Clotrimazol zum Kation protoniert. Dieser Vorgang inaktiviert den Wirkstoff und destabilisiert Grundlagen mit anionischem Emulgator. Stellt man eine solche Creme mit hochtourig arbeitenden Rührgeräten her, kann laut Literaturangaben bereits Sorbinsäure diese Reaktion auslösen [7]. Dazu muss man beachten, dass die meisten Apotheken industriell vorgefertigte wasserhaltige hydrophile Salbe DAB verwenden. Solche Fertigware ist regelmäßig bereits mit Sorbinsäure konserviert.

Larvierte oder manifeste Inkompatibilität?

Um zu sehen, ob die Emulsion bricht, gingen Schülerinnen der PTA-Schule Nürnberg in einer kleinen Versuchsreihe der Stabilität von wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB mit 2% Clotrimazol nach. Dabei variierten sie Konservierungsmittel, Rührsystem und Rührparameter (Tab. 2).

Tab. 2: Versuchsreihe zur Stabilität von 2% Clotrimazol in wasserhaltiger hydrophiler Salbe
Nr. (Zuordnung zu den Fotos)
wasserhaltige hydrophile Salbe konserviert mit ...
Rührsystem
Rührparameter
1
Kaliumsorbat/Sorbinsäure
(Handelsware Fa. Caelo)
Toptitec® Automatic, Fa. Wepa
5:00 min, 1000 rpm
2
Kaliumsorbat/Sorbinsäure
(Handelsware Fa. Caelo)
Toptitec® Automatic, Fa. Wepa
2:30 min, 1500 rpm
5
Propylenglycol (Eigenherstellung)
Toptitec® Automatic, Fa. Wepa
2:30 min, 1500 rpm
7A
Kaliumsorbat/Sorbinsäure
(Handelsware Fa. Caelo)
Unguator® 2000, Fa. GaKo
Suspension < 2%, manuelle Einstellung: Anreiben 1800 rpm, Rühren 600 rpm
7B
Propylenglycol (Eigenherstellung)
Unguator® 2000, Fa. GaKo
Suspension < 2%, manuelle Einstellung: Anreiben 1800 rpm, Rühren 600 rpm
9A
Kaliumsorbat/Sorbinsäure
(Handelsware Fa. Caelo)
Unguator® 2000, Fa. GaKo
Suspension < 2%, manuelle Einstellung: Anreiben 2496 rpm, Rühren 2292 rpm
9B
Propylenglycol (Eigenherstellung)
Unguator® 2000, Fa. GaKo
Suspension < 2%, manuelle Einstellung: Anreiben 2496 rpm, Rühren 2292 rpm
Foto: J. Wittmann

Abb. 1: Creme unmittelbar nach Herstellung

Alle Varianten ergaben unmittelbar nach dem Rühren geschmeidige, homogene Cremes (siehe Abb. 1). Einer Freigabe nach visueller Kontrolle hätte nichts im Wege gestanden. Die Cremes wurden anschließend acht Wochen lang regelmäßig kontrolliert. Sie sahen über den gesamten Zeitraum stabil aus. Bei direktem Vergleich der Versuche Nr. 1, 2, und 5 fiel allerdings auf, dass die mit Sorbinsäure konservierten Zubereitungen schon nach einer Woche etwas rissiger und fester wirkten und mit zunehmender Lagerzeit der austretende Salbenstrang immer leichter abriss (siehe Abb. 2 und 3). Eine solche Viskositätszunahme kann auf eine larvierte Inkompatibilität deuten, deren Auswirkung für das Auge unsichtbar ist. Man muss davon ausgehen, dass auch larvierte Unverträglichkeiten die Verfügbarkeit des Wirkstoffs gefährden, und sollte sich nicht von der äußeren Erscheinung der Creme täuschen lassen [14].

Foto: J. Wittmann

Abb. 2: Cremes im Vergleich nach einer Woche

Foto: J. Wittmann

Abb. 3: Cremes im Vergleich nach acht Wochen

Möglichkeiten zur Optimierung der Rezeptur

Das DAC/NRF-Labor empfiehlt im Rezepturhinweis „Clotrimazol zur Anwendung auf der Haut“ wasserhaltige hydrophile Salbe DAB bei Verarbeitung von Clotrimazol nicht mit Sorbinsäure, sondern mit Propylenglycol zu konservieren. Eine derartige Grundlage, in der 20% des Wassers durch Propylenglycol ersetzt ist (Kasten „Wasserhaltige hydrophile Salbe mit Propylenglycol“), kann vorgefertigt bezogen werden. Die gute Löslichkeit von Triclosan in Propylenglycol birgt jedoch die Gefahr der Rekristallisation, besonders wenn sich die Creme während des Rührvorgangs im Salbenautomaten erwärmt hat. Für nicht-standardisierte Kombinationen von Glucocorticoiden mit Clotrimazol gelten zudem nur kurze Aufbrauchsfristen von maximal vier Wochen als plausibel [3, 7]. Es scheint nicht empfehlenswert die Dreierkombination beizubehalten.

Wasserhaltige hydrophile Salbe mit Propylenglycol

Propylenglycol 14,0 g

gereinigtes Wasser 56,0 g

hydrophile Salbe DAB 30,0 g

(hydrophile Salbe DAB enthält: emulgierender Cetylstearylalkohol Typ A, dickflüssiges Paraffin, weißes Vaselin)

Prinzipiell wird geraten, vorrangig standardisierte Rezepturen zu verordnen und anzufertigen [5] oder zumindest auf Stabilität geprüfte Rezepturformeln heranzuziehen. Die Vorschrift NRF 11.135. arbeitet Triclosan ohne Erwärmung in anionische hydrophile Creme SR DAC ein, in der es dann gelöst vorliegt. Nach Angaben der Rezepturdatenbank des DAC/NRF kann man Triamcinolonacetonid ergänzen und die Creme in der Tube mit einer Aufbrauchsfrist von einem Jahr abgeben [4]. Clotrimazol wird separat zubereitet, wie oben beschrieben in wasserhaltiger hydrophiler Salbe mit Propylenglycol. Die nun getrennten Zubereitungen (Kasten „Anfertigung getrennter, geprüfter Zubereitungen“) sind vom Patienten abwechselnd, mit zeitlichem Abstand, aufzutragen.

Anfertigung getrennter, geprüfter Zubereitungen

  • I. Triamcinolonacetonid 0,05%

Triclosan 2%

anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.) ad 50,0 g

(anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.) enthält: emulgierender Cetylstearylalkohol TypA, 2-Ethylhexyl­laurat, Glycerol 85%, Kaliumsorbat, wasserfreie Citronensäure, gereinigtes Wasser)

  • II. Clotrimazol 2%

wasserhaltige hydrophile Salbe

mit Propylenglycol ad 50,0 g

Beanstandungen bei Rezepturtests vermeiden

Werden Rezepturen bezüglich ihrer Qualität untersucht, so gehören fehlerhafter Wirkstoffgehalt und schlechte Wirkstoffverteilung zu den häufigsten Beanstandungen [2, 13]. Hier kommen die in der letzten Spalte der Tabelle 3 aufgelisteten Informationen ins Spiel. Glucocorticoide sind immer in mikrofein gepulverter Qualität einzusetzen. Solche mikronisierten Wirkstoffe neigen zu Agglomeration und Anheften an Rührer und Gefäßwand. Triamcinolonacetonid sollte daher als halbfestes Rezepturkonzentrat verarbeitet werden. Damit vermeidet man das andernfalls unerlässliche und aufwändige Anreiben der pulverförmigen Wirkstoffe von Hand. Zusätzlich erreicht man eine bessere Wägegenauigkeit. Das NRF fordert bei Einwaagen unter 20 mg die Verarbeitung eines Konzentrats, sofern eine standardisierte Vorschrift nichts anderes angibt [1]. Bei allen anwesenden Wirkstoffen und deren Rezepturkonzentraten ist zu prüfen, ob eine Einwaagekorrektur nötig ist. Zuletzt haben die gewählten Rührparameter automatisierter Rührsysteme Einfluss auf die Wirkstoffverteilung. Man hält sich am besten an die geprüften und regelmäßig aktualisierten Firmenangaben, die Hersteller aller gängigen Systeme auf ihren Internetseiten veröffentlichen.

Bei Multi-Kombinationen genau hinsehen!

Inkompatibilitäten sind bei Rezepturen, die mehrere Komponenten enthalten, nicht immer vorherzusagen. Theoretisch zu erwartende Probleme können, müssen aber nicht auftreten und häufig sind ihre Folgen unsichtbar. Aber auch versteckte Unverträglichkeiten können zu einer Wirkminderung führen [14]. Gerade bei Mehrfachkombinationen lohnt daher ein gründlicher Blick in die mittlerweile umfangreiche Literatur zur Plausibilitätsprüfung. Bei der Beurteilung von hydrophilen Cremes muss immer in Betracht gezogen werden, dass sie konserviert sind und womit eine fertig eingekaufte Grundlage konserviert ist. Bei der vorliegenden Rezepturformel ist das gängige Konservierungsmittel Sorbinsäure ein potenzieller Störfaktor, der zu umgehen ist. |

Quelle

[1] Deutscher Arzneimittel Codex incl. Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF). ABDA Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (Hrsg), Govi-Verlag Eschborn 2015

[2] Rezepturtests: Ergebnisse – Fehlerquellen – Empfehlungen. Kammer Aktuell Rundschreiben der Bayerischen LAK 2014;3:14

[3] Caesar & Loretz GmbH, www.caelo.de/apotheken_halbfestegrundla.html , Stand 8. Oktober 2015

[4] DAC/NRF Rezepturenfinder – Datenbank standardisierter und freier Rezepturformeln. www.dac-nrf.de, Stand: 11. August 2015

[5] Dermatologische Rezepturen – Leitlinie der GD Gesellschaft für Dermopharmazie e. V., www.gd-online.de, Stand: 21. März 2013

[6] Fischer U, Schüler K. Rezeptur – Qualität in 7 Schritten. 1. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2013

[7] Rezepturhinweis Clotrimazol zur Anwendung auf der Haut. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF (Hrsg), www.dac-nrf.de

[8] Rezepturhinweis: Cremes und Linimente nach SR 90. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF (Hrsg), www.dac-nrf.de

[9] Rezepturhinweis: Triamcinolonderivate zur Anwendung auf der Haut. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF (Hrsg), www.dac-nrf.de

[10] Rezepturhinweis: Triclosan zur Anwendung auf der Haut. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF (Hrsg), www.dac-nrf.de

[11] Tabellen für die Rezeptur. 8. Auflage. Pharmazeutisches Laboratorium des NRF (Hrsg), Govi-Verlag Eschborn 2015

[12] Rote Liste® 2015, www.rote-liste.de, Stand: 7. September 2015

[13] Wiegard A. Qualität auf dem Prüfstand. Pharm Ztg 2014;159:4258-4266

[14] Wolf G. Rezepturen – Probleme erkennen, lösen und vermeiden, 4. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2012

[15] Ziegler A. Persönliche Auskunft, 23. Juni 2015

[16] Ziegler A. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 3. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2015

Dankeschön

Herzlichen Dank der 11b/1 des PTA-Lehrgangs 2014/16 aus Nürnberg für ihre Mitarbeit!

Autorin

Apothekerin Jutta Wittmann von 1983 bis 1987 Pharmaziestudium an der Friedrich-Alexander-Universität in Erlangen-Nürnberg, praktisches Jahr in der pharmazeutischen Industrie und der öffentlichen Apotheke, anschließend als angestellte Apothekerin in öffentlichen Apotheken tätig, seit 2008 Lehrtätigkeit an der PTA-Schule Nürnberg (Galenik und galenische Übungen)

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