Foto: D. Kram

Polidocanol

Oberflächenanästhetikum, ­Antipruriginosum und Emulgator

Von Dominic Kram | Als Lokalanästhetikum effektiv gegen akuten Juckreiz, wegen seiner Emulgator- bzw. Netzmitteleigenschaften nicht ohne Tücke in der Verarbeitung – so könnte man den Wirkstoff Polidocanol kurz charakterisieren.

Eingesetzt wird Polidocanol in dermatologischen Rezepturen zur symptomatischen Behandlung bei oberflächlichen Dermatitiden und Pruritus unterschiedlicher Genese [1]. Seine therapeutische Konzentration reicht von 0,5% in Öl­bädern bis 10% in lipophilen Cremes [2]. Wesentliche Nebenwirkungen wurden während seiner langjährigen Verwendung nicht beobachtet, lediglich Allergien vom Spättyp können in seltenen Fällen auftreten [3]. Parenteral wird es auch als lokalanästhetisches Sklerosierungsmittel zur lokalen Verödung von Varizen angewendet.

Seit der Ausgabe 6.3 des Europäischen Arzneibuchs besitzt Polidocanol 600 eine eigene Monografie unter dem Namen Lauromacrogol 400. Die Zahl 400 geht auf ein gefordertes Reinheitskriterium zurück und beschreibt die mittleren relativen Molekülmassen des Macrogol-Anteils. Die Kennzahl 600 bei Polidocanol stammt dahingegen von der mittleren Molekülmasse des gesamten Wirkstoffmoleküls [4].

Polidocanol [C12H25-(O-CH2-CH2)n-OH] ist ein Gemisch von Ethern verschiedener Macrogole mit Fettalkoholen. Größtenteils liegt es als Laurylalkohol vor. Der amphiphile Charakter dieser im weitesten Sinn zu den Polyethylenglykolen (PEG) gehörenden Substanz erklärt sich durch die hydrophile Poly-Ethylenoxidkette und den hydrophoben aliphatischen Dodecyl-Alkoholteil. Der Wirkstoff ist entsprechend sowohl in polaren als auch in unpolaren Lösungsmitteln gut löslich:

Ethanol 96% (V/V) sehr leicht löslich

Wasser löslich

Propylenglycol löslich

fette Öle zum Teil löslich

Glycerol 85% wenig löslich

Sein HLB-Wert (hydrophilic lipophilic balance) liegt bei 14,3. Zur Verdeutlichung: Substanzen mit einem HLB-Wert zwischen 8 und 18 gehören zu den Öl-in-Wasser-Emulgatoren, zwischen 12 und 18 zu Lösungsvermittlern und bei einem HLB-Wert von 13 bis 15 zu den Tensiden [5]. Die Stabilität ist unabhängig vom vorliegenden pH-Wert und bereitet keine Schwierigkeiten bei der Verarbeitung [6]. Zu beachten ist, dass Lauromacrogol 400 vor seiner Verarbeitung klar und flüssig ist. Gegebenenfalls muss der bei niedriger Umgebungstemperatur zähe Wirkstoff vor der Verwendung auf dem Wasserbad leicht erwärmt (ca. 40°C) und homogenisiert werden [7].

Polidocanol als Hilfsstoff

Neben seiner Eigenschaft als Lokalanästhetikum wird Polidocanol auch als Hilfsstoff eingesetzt. Besonders in Kosmetika wird es als Verdickungsmittel, nicht-ionischer Emulgator und Co-Surfactant (Cotensid) in Tensid-Systemen in einer Konzentration von 1,5 bis 4% eingesetzt [8]. Als Hilfsstoff in Kosmetika sind zudem größere Varianzen des Substanzgemisches erlaubt als bei seinem pharmazeutischen Einsatz. Aber auch in pharmazeutischen Zubereitungen wird Polidocanol als Hilfsstoff verwendet. Bei der Plausibilitätsprüfung ist die entsprechende Funktion (Hilfsstoff bzw. Wirkstoff) zu berücksichtigen, da dies Auswirkungen auf die Bewertung der Rezeptur haben kann.

Plausibilitätsprüfung

Führt man die nach der neuen ApoBetrO geforderte Plausibilitätskontrolle bei Verwendung von Polidocanol in Individualrezepturen durch, so stößt man häufig auf Unwägbarkeiten. Der grenzflächenaktive Wirkstoff ist mit vielen Grundlagen inkompatibel. Besonders problematisch ist die Einarbeitung in hydrophobe Cremes mit hohem Wasser­anteil. Beispiele hierfür sind die wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB und SR, hydrophobe Basiscreme DAC, Kühlsalbe DAB, Dermatop® Basissalbe, Excipial® U Lipolotio und Linola®-Fett-Salbe, um nur einige zu nennen [9, 10, 11]. Der Wirkstoff stört dabei den W/O-Emulgator an der Grenzfläche zwischen Öl- und Wasser-Phase mit der Konsequenz, dass die Emulsion brechen kann und unbrauchbar wird.

In hydrophilen Systemen ist die Verarbeitung meist unproblematisch. Eine Verflüssigung oder ein Brechen kann aber auch hier stattfinden. Eine mögliche Ursache ist die Bildung von Mischmizellen des nicht-ionischen Tensids Polidocanol mit anderen nicht-ionischen Emulgatoren. Tritt nur ein Konsistenzverlust auf, muss dies allerdings nicht zwingend ein Ausschlusskriterium für die Verwendung der Rezeptur sein. Das Problem potenziert sich, wenn weitere grenzflächenaktive Substanzen wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Steinkohlenteerlösung oder Ammoniumbituminosulfonat in Kombination mit Polidocanol zum Einsatz kommen sollen.

Tab.: Polidocanol-kompatible W/O-Grundlage mit ­hohem Wasseranteil
Bezeichnung des Ausgangstoffs
Prozentanteil
Aqua purificata
56,55%
Macadamianussöl
12,5%
Jojobawachs
11,0%
Sheabutter
  8,0%
Polyglyceryl-3 Polyricinololeat
  4,0%
Leinöl
2,5%
Nachtkerzenöl
2,5%
Cetylpalmitat
1,5%
Tocopherolacetat
1,0%
Aerosil
®
0,25%
Xanthan
0,2%

Lösungsansätze für „nicht plausible“ Rezepturen mit Poli­docanol als Wirkstoff:

  • Verwendung einer vergleichbaren Grundlage, mit der Polidocanol nachgewiesenermaßen kompatibel ist (vgl. einschlägige Kompatibilitätslisten).
  • Umgehen von Individualrezepturen und der alternative Einsatz einer Rezeptur z. B. aus dem NRF (Hydrophile Poli­docanol-Creme 5%/10% NRF 11.118., Lipophile Polidocanol-Creme 5%/10% NRF 11.119.).
  • Bei inkompatiblen W/O-Formulierungen deutliche Reduktion des Wasseranteils. Dies hat den Vorteil, dass zumindest die qualitative Zusammensetzung der Rezeptur identisch bleibt.
  • Aufteilen grenzflächenaktiver Wirkstoffe auf separate Zubereitungen.
  • Zugabe von stabilisierenden Hilfsstoffen wie Gelbildnern (hochdisperses Siliciumdioxid, Hydroxyethylcellulose, Xanthan) oder Koemulgatoren (Lysolecithin).

Beispiele aus der Praxis

Aus der eigenen Praxis ist bekannt, dass Unguentum leniens DAB durchaus Polidocanol bis zu einer Konzentration von 8% toleriert. Voraussetzung hierfür ist das zusätzliche Einarbeiten von 0,5% Aerosil® (hochdisperses Siliciumdioxid) als Hilfsstoff. Dieses bildet ein kohärentes Kieselsäuregerüst und stabilisiert dadurch die Kühlsalbe, ohne dass ihre typische kühlende Eigenschaft verloren geht. Auf hohe Scherkräfte sollte bei der Herstellung verzichtet werden, da sie die bereits ausgebildete Struktur der Grundlage zerstören können. Bei Verwendung automatischer Mischsysteme, wie zum Beispiel Topitec® sollte die Drehzahl von 700 Umdrehungen pro Minute nicht überschritten werden [12].

Eine andere, sehr häufig kontrovers diskutierte Frage ist, ob Polidocanol in Unguentum emulsificans aquosum SR/NRF verarbeitet werden kann. Man muss sicher damit rechnen, dass – je nach eingesetzter Konzentration – ein Konsistenzverlust der Formulierung auftritt. Ursache hierfür ist die Konkurrenz von Polidocanol mit an der Grenzfläche angeordneten Emulgator-Molekülen, was zur Schwächung des gesamten Systems führt. Nach eigener Erfahrung trennen sich die Wasser- und Fett-Phase auch bei einer Einsatzkonzentration von 8% über einen Beobachtungszeitraum von drei Monaten bei kühler Lagerung nicht. Dies wird durch die Literatur zumindest bis zu einer Konzentration von 5% bestätigt [13, 14]. Eine generelle Verträglichkeit von emulgierendem Cetylstearylalkohol mit Polidocanol kann davon in keinem Fall abgeleitet werden. Jede Rezeptur muss für sich gesondert betrachtet werden, abhängig von ihrer individuellen Zusammensetzung.

Eine weitere Ausnahme von der Regel ist der Einsatz des Lokalanästhetikums in einem W/O-System mit Polyglyceryl-3-Polyricinololeat als nicht-ionischem Emulgator. Auf ärztliche Anfrage, ob es möglich wäre, eine lipophile Grundlage mit hohem Wasseranteil herzustellen, die Polidocanol bis 8% toleriert, ist eine Lotion entstanden, die entgegen anzunehmender Inkompatibilitäten selbst bei über 50% Wasseranteil nicht bricht. Zunächst musste ein W/O-Emulgator in pharmazeutischer Qualität gefunden werden, der in der Lage ist, viel Wasser aufzunehmen. Laut Herstellerangaben kann Polyglyceryl-3 Polyricinololeat bis zu 80% Wasser emulgieren [14]. Als gut verträgliche Konsistenzgeber wurden Sheabutter und Cetylpalmitat verwendet. Die Fett-Phase wurde zudem durch Macadamianussöl, Jojobawachs, Leinöl und Nachtkerzenöl vervollständigt. Tocopherolacetat diente als Radikalfänger, um die Omega-Fettsäuren der ungesättigten Öle vor Autooxidation zu schützen. Im Hinblick auf die gewünschte Einarbeitung von Polidocanol wurden als Hilfsstoffe zur Stabilisierung Xanthan und Aerosil® eingesetzt. Auf Konservierung wurde bei der angestrebten mikrobiellen Stabilität von einem Monat verzichtet. Die Herstellung der Grundlage erfolgte unter Vakuum bei 2000 U/min in einer Stephan®-Universalmaschine. Erst 24 Stunden später wurde das Polidocanol unter geringer Scherkraft (500 U/min) homogen eingearbeitet. Bei der Emulsion konnte spontan keine Unverträglichkeit beobachtet werden. Lavierende Inkompatibilitäten konnten durch Rückstellmuster ausgeschlossen werden, die drei Monate bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden.

Das tatsächliche Vorliegen eines W/O-Systems wurde mittels Konduktometer und Mikroskopie bestätigt. Die konduktometrische Messung zeigte – wie für Wasser-in-Öl-Emul­sionen typisch – keinen Stromfluss. Auch die Zugabe von ­Polidocanol hatte keinen Einfluss auf dieses Ergebnis. Das Öl der äußeren Phase hat als elektrischer Isolator jegliche Leitfähigkeit verhindert. Für die mikroskopische Verifizierung wurde eine Probe der mit Wirkstoff versetzten Emulsion mit Sudan III angefärbt. Sudanrot färbt die lipophilen Anteile der Emulsion, die Wassertröpfchen färben sich nicht an. Auch die mikroskopische Aufnahme zeigt, dass die äußere Phase lipophil ist (siehe Abb. 1).

Foto: D. Kram

Abb. 1: Polidocanol-haltige W/O-Grundlage mit Sudanrot. Die lipophile äußere Phase ist rot gefärbt, die Wassertröpfchen färben sich nicht. [Axioskop2 mit Kamera Axiocam, Software Axiovision 4.8.2.]

Fazit

Es gibt bestimmt noch unzählige weitere Beispiele, die der einschlägigen Fachliteratur widersprechen. Dieser Umstand soll sie aber keineswegs weniger wertvoll erscheinen lassen. Es zeigt nur, dass die Literatur den pharmazeutischen Sachverstand nicht ersetzt. Die favorisierte Verwendung von ­Polidocanol-Magistralrezepturen kann zwar Plausibilitätprobleme ersparen, Individualrezepturen, die ohne Kompromisse auf den Patienten abgestimmt sind, können sie aber keineswegs ablösen!

Letztendlich ist jeder Weg zur Lösung nicht plausibler Rezepturen eine Einzelentscheidung des jeweiligen Apothekers, die neben den pharmazeutischen Aspekten auch die Bedürfnisse des Patienten und des verordnenden Arztes mit berücksichtigt. |

Quelle

 [1]  Dermatika, Hautantiseptika 11.118., DAC/NRF 2009

 [2]  Lauromacrogol 400. Information zur Qualitätssicherung – Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen, 30. August 2013, GD - Gesellschaft für Dermopharmazie e.V., www.gd-online.de

 [3]  Gloor M, Thoma K, Fluhr J. Dermatologische Externatherapie, Springer-Verlag 2013

 [4]  DAC/NRF, Polidocanol 600 heißt jetzt Lauromacrogol 400, Newsletter Kalenderwoche 19/2012

 [5]  Lautenschläger H. Polyethylenglykole & Co – Von Wirkungen und Nebenwirkungen. Kosmetische Praxis 2009;1:12-15

 [6]  Lauromacrogol 400. Information zur Qualitätssicherung – Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen, 30. August 2013, GD - Gesellschaft für Dermopharmazie e.V., www.gd-online.de

 [7]  Dermatika, Hautantiseptika 11.120., DAC/NRF 2009

 [8]  Bundesinstitut für Risikobewertung, Tagungsbericht vom 16. Juli 2003

 [9]  Ziegler AS. Plausibilitäts-Check Rezeptur, Deutscher Apotheker Verlag 2015

[10]  Lauromacrogol 400. Information zur Qualitätssicherung – Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen, 30. August 2013, GD - Gesellschaft für Dermopharmazie e.V., www.gd-online.de

[11]  Caelo Rezeptur-Fächer, 2013

[12]  Galenische Besonderheiten - Grenzflächenaktive Wirkstoffe. www.topitec.de

[13]  Saloga J et al. Allergologie-Handbuch, Grundlagen und klinische Praxis, 422, Schattauer GmbH 2011

[14]  Inkompatibilitätenliste, Pharmazeutisches Kontroll- und Herstellungslabor GmbH Halle/Saale Stand 11/2011

[15]  Dr. Straetmans GmbH, Hamburg, www.dr-straetmans.de


Autor

Dr. rer. nat. Dominic Andreas Kram

Pharmaziestudium an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (1999 – 2003), Dissertation im Fach pharmazeutische Biologie an der FU Berlin in Kooperation mit der Immunologie des Robert Koch-Instituts Berlin (2004 – 2008).

Seit 2009 Apothekenleitung der Marien-Apotheke GbR in Neukirchen b. Hl. Blut, mit Hautklinikversorgung.

Mitglied in der Gesellschaft für Dermopharmazie.

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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