Dermatologie

Hydrophiles Metronidazol-Gesichtsgel richtig hergestellt

Kürzlich hat die Stiftung Warentest in 20 Berliner Apotheken unter Vorlage eines Rezeptes mit sieben Substanzen die Rezepturherstellung eines Hydrogels mit dem Wirkstoff Metronidazol zur Behandlung der Gesichtshaut bei Rosazea überprüfen lassen. Nicht unbedeutend ist die Tatsache, dass die Herstellung mehrfach von Apotheken abgelehnt wurde, die Rezeptur öfter nicht gelungen war, das heißt anstelle eines Gels eine Flüssigkeit abgegeben wurde oder das Behältnis falsch bzw. unzureichend beschriftet wurde. Insgesamt konnten weniger als 20% der getesteten Apotheken ein Metronidazol-Gel 0,75% in der erforderlichen Qualität abgeben.

Eine 50-g-Tube Metrogel® kostet knapp 23 Euro, die NRF-Rezeptur aber nur knapp 10 Euro bei 50 g. Dieser Preisunterschied könnte möglicherweise Grund für die rezepturmäßige Verordnung sein.

Wie ist der Schwierigkeitsgrad der Rezeptur?

Wer erkannt hatte, dass es sich bei dieser Verordnung um die Standardvorschrift Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75% NRF 11.65. handelt, der konnte eigentlich ohne Schwierigkeiten nach der dort angegebenen und erläuterten Herstellungstechnik vorgehen. Möglicherweise hat Stiftung Warentest mit der Verordnungsart als Einzelsubstanzen eine "Falle" eingebaut! Denn wurde die Rezetur nicht als NRF-Vorschrift erkannt, dann birgt die Herstellung für Ungeübte einige Tücken. Möglicherweise misslang die Gelbildung auch, weil falsche Verdickungsmittel oder ältere Polyacrylsäure mit niedrigerer Viskosität eingesetzt wurden oder der geforderte pH-Wert von 5,4 wegen möglicherweise unkorrekt eingewogenen Hilfsstoffen stark abwich. Daher wird dieser Punkt weiter unten erörtert.

Wirkstoff Metronidazol

Als mikrofein bis feinkristallin beziehbares Pulver – darüber hinaus als hydrophiles Suspensionskonzentrat 10% (PKH Halle) für die unkomplizierte Cremezubereitung – ist Metronidazol als Gefahrstoff eingestuft, für den die rezepturspezifischen Arbeitsschutzmaßnahmen zu beachten sind. Die Stabilität liegt im schwach sauren Bereich bei pH 4 bis 6, weswegen Metronidazol möglichst nicht mit basischen Wirkstoffen zusammen verarbeitet werden soll, wie z. B. Erythromycin. Metronidazol löst sich zu 1% in Wasser von 25° C, gelöste Zubereitungen werden aber nicht höher als 0,8% hergestellt, weil der Wirkstoff erfahrungsgemäß bei tieferen Temperaturen zum Kristallwachstum neigt. Als Hydrophile Metronidazol-Creme 1%/2% NRF 11.91. steht eine höher dosierte Suspensionszubereitung für die Behandlung der Rosazea zur Verfügung. Gel und Creme sollen nicht im Kühlschrank gelagert werden.


Leitlinien zur Qualitätssicherung

Arbeitsablauf zur Prüfung und Planung einer Individualrezeptur im Sinne der BAK-Leitlinie
1. Sinnhaftigkeit bzw. Plausibilität der Verordnung
2. Therapieziel/Art der Anwendung/Gebrauchsanweisung
3. Unklarheiten, gegebenenfalls Bedenklichkeit
4. physikalisch-chemische Eigenschaft des Wirkstoffs (Gefahrstoff?)
5. Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen
6. ausreichende Konservierung hinsichtlich Abgabemenge/ Aufbrauchfrist/Lagerung
7. Herstellungsanweisung/Grundlage mit gelöstem oder suspendiertem Wirkstoff
8. Konfektionierung/Kennzeichnung

Carbomere und Polyacrylsäuren

Die Carbomer-Typen der Ph. Eur. sind weiße, leichte Pulver aus quervernetzten Polyacrylsäuren mit einem hohen Anteil an Carboxylgruppen. Carbomere werden mit der Maßzahl der in mPas angegebenen nominalen Viskosität charakterisiert und bilden nach dem Dispergieren in Wasser bei pH-Erhöhung mit einer Base glasklare Hydrogele mit anionischem Charakter aus. Die Monographie Carbomere der Ph. Eur. begrenzt den Rückstandsgehalt von Benzol auf 2 ppm. Diese Anforderung erfüllen zwei Typen:

  • Carbomer 50.000 Ph. Eur. = Carbopol® 980 (Pharmaqualität nur zur kutanen Anwendung), Ersatz für das frühere, benzolhaltige Carbopol® 940, eine Handelsware für die nicht mehr verkehrsfähige "Polyacrylsäure zur äußeren Anwendung" des DAB 1998.
  • Carbomer 35.000 Ph. Eur.: = Carbopol® 974p (Pharmaqualität mit niedrigerer Viskosität zur äußerlichen Anwendung, aber auch auf Schleimhäuten, oral, rektal und am Auge), Ersatz für Carbopol® 934p.

Zubereitung des Carbomergels

Beim Einrieseln von 0,5 bis 1% Carbomer 50.000 in Wasser oder eine wässrig-alkoholische Lösung, z. B. mithilfe eines elektrischen Rührers, entsteht zunächst eine trübe Suspension mit einem pH-Wert um 3. Rührt man dann langsam und stufenweise verdünnte Lauge ein, strecken sich die geknäult vorliegenden Makromoleküle unter Salzbildung an den Carboxylatgruppen (Teilneutralisation) und lösen sich im Bereich zwischen pH 4 bis 7 unter starker Viskositätserhöhung klar auf. Als Neutralisationsbase für die Herstellung eines meist schwach saueren Hautgels wird neben Natronlauge vorzugsweise der einfacher zu handhabende Feststoff Trometamol eingesetzt, mit Carbomer 50.000 im Verhältnis von ca. 5 + 3 vermischt. Der Hilfsstoff Natriumedetat 0,1% komplexiert Spuren von destabilisierend wirkenden Schwermetallen (Eisen) und dient als Oxidationsschutz für das Konservierungsmittel Sorbinsäure.

Metronidazol-Gel 0,75%

In der Zubereitung werden alle Feststoffe (s. Kasten Rezeptur) in der Salbenschale vermischt und mit Propylenglycol angerieben. Das Wasser wird rasch portionsweise eingerührt und der Ansatz bedeckt stehen gelassen. Nach einer Ruhephase haben sich die Feststoffe gelöst und die Gelbildung ist abgeschlossen. Bei Verwendung eines Salbenrührsystems muss die Reihenfolge umgekehrt sein und es sollte auf moderate Rührgeschwindigkeit geachtet werden, um Lufteinschlüsse im Gel gering zu halten.

Notwendig ist der schwach saure pH-Wert des Gels für Metronidazol und Kaliumsorbat in der Wirkform Sorbinsäure bei pH < 6 (pH 5,4, Kontrolle mit Teststäbchen). Die Hilfsstoffe Trometamol, Kaliumsorbat und Natriumedetat (richtig abgewogen?) führen in den angegebenen Mengen zur gewünschten Erhöhung des pH-Wertes. Wenn ein anderer oder kein Konservierungsstoff verwendet wird, muss die Menge an Trometamol entsprechend korrigiert werden.


Standardvorschrift Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75% NRF
Metronidazol 0,7 g
Propylenglycol 5,0 g
Natriumedetat 0,1 g
Trometamol 0,25 g
Carbomer 50.000 0,5 g
Kaliumsorbat 0,1 g
Aq. purif. ad 100,0 g

Verpackung und Kennzeichnung

Als Packmittel mit Lichtschutz sind Tube oder Spenderdose geeignet. Tropfpipetten oder Deoroller, in denen die Zubereitungen im Test in einigen Berliner Apotheken abgefüllt wurden, sind hier eher kurios anmutende Packmittel für ein Gesichtsgel.

Der Kennzeichnung gemäß § 14 ApBetrO sollten noch hinzugefügt werden:

  • 2- bis 3-mal täglich dünn auf die betroffenen Hautstellen auftragen
  • Konserviert mit 0,1% Kaliumsorbat
  • Nicht mehr anwenden nach dem … (Enddatum der Aufbrauchfrist: 1 Jahr Tube/ 6 Monate Spenderdose)

Der Hinweis "kühl lagern" darf auf dem Etikett nicht vermerkt werden, wie es eine Apotheke im Testbericht getan hat, es besteht Rekristallisationsgefahr!


Quelle

Bundesapothekerkammer, Leitlinien zur Qualitätssicherung: www.abda.de.

Schöffling, U., Arzneiformenlehre, 4. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart (2003).

Garbe, C.; Reimann, H.: Dermatologische Rezepturen, 2. Aufl. Thieme-/ Govi-Verlag, Stuttgart 2005.

Gensthaler, B.: Topisches Metronidazol gegen Kupferose, Pharm. Ztg. 148, 3600 –3601 (2003).

Neues Rezeptur-Formularium (2007), Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (Hrsg.), Govi-Verlag, Pharmazeutischer Verlag, Eschborn / Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart.

Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Online-Rezepturhinweise: www.dac-nrf.de.

Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen, Deutsche Gesellschaft für Dermopharmazie: www.gd-online.de.


Dr. Ursula Schöffling

Apothekerin für pharmazeutische Technologie

uschoeffling@web.de

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