Schwerpunkt Hilfsstoffe

Immer gut Puffern

Spagat zwischen Stabilität und Verträglichkeit

Foto: Stefan Richter - Fotolia.com
Von Andreas Ziegler | Viele Ausgangsstoffe dürfen nur in bestimmten pH-Bereichen rezeptiert werden. Daher ist im Rahmen der Plausibilitätsprüfung zu evaluieren, inwieweit die rezeptierbaren pH-Bereiche der Ausgangsstoffe untereinander sowie mit dem pH‑Wert der Grundlage bzw. des Lösungsmittels übereinstimmen. Sollte der Wirkstoff im pH-Bereich der Zubereitung nicht ausreichend wirksam bzw. chemisch stabil sein oder sollten Hilfsstoffe ihre Funktion (z. B. Konservierung) nicht mehr erfüllen können, muss die Rezeptur entsprechend angepasst werden. Neben starken bzw. mittelstarken Säuren bzw. Basen werden als pH-Korrigenzien auch Pufferlösungen eingesetzt, die in diesem Beitrag beleuchtet werden sollen.

Um zu entscheiden, ob der pH-Wert einer Rezeptur mithilfe von Säuren bzw. Basen oder mit einer Pufferlösung eingestellt werden soll, muss bekannt sein, welches Ziel dabei vorrangig verfolgt wird. Geht es nur darum, den pH auf einen bestimmten Wert einzustellen, bei dem auch im Laufe der Zeit nicht mit einer exo- oder endogenen pH-Verschiebung gerechnet werden muss, sollten bevorzugt Säuren und Basen als pH-Korrigenzien eingesetzt werden. Ist hingegen während der Lagerung eine pH-Verschiebung zu erwarten, z. B. aufgrund von Lufteinwirkung (CO2), Ionenaustausch mit dem Packmittel (insbesondere bei Glasarten minderer Güte) oder durch Zersetzungsreaktionen einzelner Rezepturbestandteile (z. B. Harnstoff), empfiehlt es sich, den gewünschten pH-Wert durch Pufferzugabe mittel- bzw. langfristig zu stabilisieren.

Applikationsort ist mitentscheidend

Aber auch der Applikationsort spielt bei der Wahl des pH-Korrigens eine Rolle, da unphysiologische pH-Werte auf Schleimhäuten, insbesondere aber im Auge, schlecht toleriert werden. Liegt der aus Stabilitätsgründen erforderliche pH-Wert eines Rezepturarzneimittels außerhalb des akzeptablen physiologischen Bereichs des Applikationsortes, so ist auf eine Pufferung zu verzichten, um eine Schädigung des Applikationsorts zu verhindern. Denn nur Zubereitungen, die praktisch keine Pufferkapazität aufweisen, können von köpereigenen Puffersystemen nach Applikation gegebenenfalls kurzfristig an den physiologischen pH-Wert angeglichen werden. Augentropfen beispielsweise, die Wirkstoffe enthalten, deren rezeptierbarer pH-Bereich im deutlich Sauren liegt, können mit Säuren auf einen sauren pH-Wert eingestellt werden, um die Lagerstabilität sicherzustellen. Durch das körpereigene Puffersystem der Tränenflüssigkeit wird sich der pH-Wert am Applikationsort nach dem Anwenden rasch wieder auf den physiologischen pH-Wert von etwa 7,4 stabilisieren. Würde der pH-Wert der Augentropfen mithilfe eines Puffers eingestellt, dessen Kapazität möglicherweise sogar größer ist als die Pufferkapazität der Tränenflüssigkeit, würde der unphysiologische pH-Wert auch am Applikationsort stabilisiert werden und möglicherweise das Auge schädigen.

pH-Einstellung hat viele Gründe

Bei Salben handelt es sich in aller Regel um komplett wasserfreie Zubereitungen, die demnach definitionsgemäß keinen pH-Wert besitzen. Bei Cremes und Hydrogelen oder anderen wasserhaltigen Dermatika ist die Einstellung eines geeigneten pH-Werts hingegen durchaus ein Thema. Die Notwendigkeit dieser galenischen Maßnahme kann dabei ganz unterschiedliche Gründe haben:

  • Verhindern von Hydrolyse- oder anderen Zersetzungsreaktionen durch Einstellen der Zubereitung auf einen pH-Bereich, in dem der Wirkstoff ausreichend chemisch stabil ist
  • Einhalten eines pH-Fensters, in dem der Wirkstoff wirksam ist (Gentamicinsulfat: chemisch stabil bei pH 2 bis 14, therapeutisch wirksam jedoch nur bei pH 4,5 bis 8)
  • Lösung schlecht löslicher Basen oder Säuren durch Salzbildung (z. B. Lidocain oder Indometacin)
  • Auslösung der Gelbildung bei Einsatz von pH-abhängigen Gelbildnern (z. B. Polyacrylat-Gele)
  • Freisetzung der wirksamen Form bestimmter Wirkstoffe (Fällung von Ciclopirox aus Ciclopirox-Olamin) oder Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat bzw. Kaliumsorbat) durch Ansäuerung

Zuverlässige pH-Messung bei Cremes und Emulsionen kaum möglich

Während bei standardisierten Rezepturen der pH-Wert meist durch Säuren/Basen eingestellt werden kann, ist bei freien Rezepturkompositionen häufig ein Pufferzusatz zu bevorzugen. Halbfeste Rezepturarzneimittel, zumal wasserhaltige, sind in aller Regel Mehr- bzw. Vielstoffgemische, deren pH-Wert durch eine Vielzahl unterschiedlicher Komponenten (mit-)beeinflusst wird, sodass sich die tatsächliche Reaktion der Zubereitung (sauer/basisch/möglicherweise intrinsisch gepuffert) kaum noch vorhersehen lässt. Während bei Standard-Rezepturen die für das Erreichen eines bestimmten pH-Werts zuzusetzende Säure/Base-Menge durch laboranalytische Untersuchungen ermittelt wurde und bekannt ist, liegen derlei Kenntnisse für nicht-standardisierte Rezepturen in der Regel nicht vor. Grundsätzlich läge es daher nahe, die pH-Wert-Einstellung durch eine entsprechende Inprozesskontrolle zu verfolgen. Bei Emulsionen und Cremes (insbesondere bei W/O-Phasenlage oder geringem Wassergehalt) ist dies mit Farbindikatorpapier oder -stäbchen jedoch in der Regel nicht zuverlässig möglich. Zudem können sich gemessener und in der Rezeptur tatsächlich vorliegender Absolutwert mitunter beträchtlich unterscheiden. Die Einstellung des pH-Werts mithilfe eines Puffers erscheint hier als die zielführendere Strategie.

Pufferung meist praktikabler

Es liegt im Wesen eines Puffersystems, dass der sich einstellende pH-Wert – eine ausreichende Pufferkapazität vorausgesetzt – ausschließlich vom Stoffmengenverhältnis der beiden Pufferkomponenten abhängt. Das bedeutet: Ist das Verhältnis der beiden Pufferkomponenten in Bezug auf den anzustrebenden pH-Wert der Rezeptur richtig gewählt und ist die Menge des zugesetzten Puffers (und damit seine Kapazität) ausreichend, wird sich in der Zubereitung stets der gewünschte pH-Wert einstellen. Er muss daher nicht mehr überprüft werden. Vor diesem Hintergrund erscheint die Pufferung von nicht-standardisierten Dermatika nicht nur zuverlässiger sondern auch praktikabler, als das Austitrieren mit Säuren oder Basen unter Zuhilfenahme von pH-Sticks. Ein weiterer Vorteil von Puffersystemen ist die Stabilisierung des pH-Werts über die Zeit, die beispielsweise bei Harnstoff-Zubereitungen von Bedeutung ist. In ungepufferter wässriger Lösung bewirkt selbst eine geringfügige Harnstoff-Hydrolyse im Lauf der Zeit eine pH-Erhöhung, die für Wirksamkeit und Stabilität anderer Wirk- oder Hilfsstoffe relevant ist (z. B. nur im Sauren stabile Glucocorticoide oder Konservierungsmittel). Beispielsweise steigt der pH-Wert einer 10%-igen wässrigen Harnstoff-Lösung bei einem Zersetzungsgrad von gerade einmal 0,27% von ursprünglich 6,15 auf 8,4.

Pufferberechnungen

Der pH-Wert eines Puffersystems ergibt sich aus den Konzentrationsverhältnissen der beiden Pufferkomponenten. Hierbei handelt es sich in der Regel um eine Säure und ihre korrespondierende Base, sodass sich der pH-Wert eines Puffers über die Henderson-Hasselbalch-Gleichung ermitteln lässt. Umgekehrt kann aus dem Ziel-pH-Wert errechnet werden, in welchem Verhältnis die beiden Pufferkomponenten zueinander stehen müssen, um diesen zu erreichen. Folgendes Beispiel führt dies exemplarisch vor Augen: Es soll ein Phosphat-Puffer mit einem pH-Wert von 6,8 hergestellt werden. Es stehen Natriumdihydrogenphosphat (pKS = 7,21) und Dinatriumhydrogenphosphat (pKS = 12,32) zur Verfügung.

Es gilt die Henderson-Hasselbalch-Gleichung:

pH = pkS + lg

Mit pHsoll = 6,8 und pKS = 7,21 ergibt sich:

Nach Umformung erhält man:

Durch Entlogarithmieren ergibt sich für das Verhältnis der Konzentrationen:

Um einen Phosphat-Puffer mit pH 6,8 herzustellen, muss Dinatriumhydrogenphosphat zusammen mit der 2,57-fachen Stoffmenge (nicht Masse!) Natriumdihydrogenphosphat in Wasser gelöst werden. Unter Berücksichtigung der molaren Massen [M (Na2HPO4) = 141,959 g/mol bzw. M (NaH2PO4) = 119,977 g/mol] ergibt sich ein Massenverhältnis von Natriumdihydrogenphosphat zu Dinatriumhydrogenphosphat von 2,17.

Alles eine Frage der Kapazität

Wie effektiv ein Puffer ist, ist abhängig von den in der Pufferlösung vorliegenden Konzentrationen an schwachen Säuren und Basen. In einer Lösung kann der Zusatz von Säuren nur abgepuffert werden, solange die Base des Puffers noch in ausreichender Konzentration vorliegt. Umgekehrt kann ein Basenzusatz nur abgepuffert werden, wenn noch genügend Puffersäure vorhanden ist. Im Allgemeinen gilt die Pufferwirkung als erschöpft, wenn das Säure-Base-Verhältnis den Wert 1 zu 10 (bzw. 10 zu 1) überschreitet. Dies bedeutet gemäß der Henderson-Hasselbalch-Gleichung: Der pH-Wert der gepufferten Zubereitung kann um pKS ± 1 schwanken, bevor der Puffer seine Wirkung verliert. Hieraus ergibt sich, dass die Pufferwirkung unter anderem von der relativen Lage des pKS-Wertes der Puffersäure zum zu stabilisierenden pH-Wert der Zubereitung abhängt: Liegen die beiden Werte weit auseinander, liegt im relevanten pH-Bereich keine Pufferwirkung mehr vor. Liegt der pKS-Wert deutlich über dem pH-Wert, so besteht die Pufferwirkung möglicherweise nur einseitig gegenüber dem Einfluss von Basen. Umgekehrt besteht die Pufferwirkung nur gegenüber dem Einfluss von Säuren, wenn der pKS-Wert deutlich unter dem zu stabilisierenden pH-Wert liegt. Je kleiner der Unterschied zwischen pH und pKS, umso gleichmäßiger wirkt die Pufferung in beide Richtungen und desto größer ist die Pufferkapazität. Die Pufferkapazität β beschreibt die Änderung des pH-Wertes der Pufferlösung in Abhängigkeit vom Säure- bzw. Basezusatz:

Ein Puffersystem hat die Kapazität β = 1, wenn sich bei Zugabe von 1 mol H3O+-Ionen (bzw. OH-Ionen) zu einem Liter Pufferlösung der pH-Wert um eine Einheit ändert. Die Pufferkapazität gibt also an, welche Menge an Säure oder Base, von einem Puffer ohne wesentliche Änderung des pH-Werts abgefangen werden kann. Sie ist somit ein Maß für die Stabilität des pH-Werts einer Lösung bei Zugabe von Basen oder Säuren.

Ionenstärke als limitierender Faktor

Neben der Relation von pKs der Puffersäure und zu stabilisierendem pH der Zubereitung spielen auch die Art der enthaltenen pH-aktiven Verbindungen sowie deren Absolut­konzentrationen eine wichtige Rolle für die Pufferkapazität (siehe Abb. 1). Je höher die Gesamtkonzentration der Pufferlösung, desto größer ist die Pufferkapazität. Dennoch kann und sollte die Konzentration der in Rezepturarzneimitteln eingesetzten Pufferlösungen nicht beliebig erhöht werden, da eine damit einhergehende erhöhte Ionenstärke oder spezifische Effekte der Puffersubstanzen, die Wirkstoff- bzw. Zubereitungsstabilität beeinträchtigen können. Die Pufferkonzentration sollte daher ausreichend hoch gewählt werden, um den pH-Wert der Zubereitung zu stabilisieren, aber auch nicht höher als nötig, um nachteilige Effekte durch zu hohe Ionenkonzentrationen oder Viskositätserniedrigungen durch zu hohen Flüssigkeitszusatz bei halbfesten Zubereitungen zu vermeiden. Einen Anhaltspunkt für gängige Pufferkonzentrationen liefern geprüfte und standardisierte Rezepturvorschriften.

Abb. 1: Pufferkapazität β (β = Δc/ΔpH mit Δc = Zusatz an starker Base) eines Essigsäure-Acetatpuffers (pKs = 4,75) unterschiedlicher Gesamtkonzentration. Die maximale Pufferkapazität der verschiedenen Lösungen liegt bei pH = pKs. Sie ist umso größer, je höher die Konzentration der Puffer­lösung ist.

Faustregel soll Mengenfestlegung erleichtern

Die Molarität in der Rezeptur häufig eingesetzter Standard-Pufferlösungen ist in der Regel so gewählt, dass sich bei Einsatz in 5%iger Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse des Rezepturarzneimittels eine ausreichende Pufferkapazität ergibt, um den pH-Wert der Zubereitung über einige Monate zu stabilisieren. Das entspricht der üblichen Laufzeit vieler wasserhaltiger Dermatika. Das empfiehlt zumindest die einschlägige Fachliteratur. Warum die Puffermenge dabei quellenübergreifend auf die Gesamtmenge des Rezepturarzneimittels bezogen wird, erschließt sich jedoch nicht. Da das Ziel der Pufferung ja darin besteht, den pH-Wert der wässrigen Phase zu stabilisieren, erschiene es logischer und konsequent, die Puffermenge am hydrophilen Anteil der Zubereitung zu orientieren. Die pauschale Faustregel mit Bezug auf die Gesamtmasse, lässt sich allenfalls so erklären, dass sie den herstellenden Apotheken es erleichtern soll, die zuzusetzenden Puffermenge festzulegen, da der wässrige Anteil einer Zubereitung gegebenenfalls erst aus der Zusammensetzung errechnet bzw. diese möglicherweise erst recherchiert werden muss. Werden proprietäre Handelspräparate eingesetzt, lässt sich der Anteil der hydrophilen Phase in Ermangelung entsprechender Mengenangaben möglicherweise gar nicht ermitteln.

Tab. 1: Auswahl von pH-Korrigenzien, die eingesetzt werden können, um den pH‑Wert einer Zubereitung im Hinblick auf den rezeptierbaren pH-Bereich ihrer Inhaltsstoffe zu korrigieren bzw. zu optimieren.
Puffer
pKS-Werte
übliche Einsatzbereiche
Citrat-Puffer
Natriumcitrat-Dihydrat
pKS = 3,7; 4,7; 6,4; basisch reagierender, kristalliner Feststoff
zur Stabilisierung hydrolyseempfindlicher Corticosteroide (z. B. Betamethason-17-valerat, Clobetasol-17-propionat und Dexamethason)
wasserfreie Citronensäure (oder Citronensäure-Monohydrat)
pKS = 3,7; 4,7; 6,4; mittelstarke, dreiwertige Carbonsäure
meist Natriumcitrat-Dihydrat-Lösung 0,5% (m/m) und Citronensäure-Lösung 0,5% (m/m) zu gleichen Teilen (pH = 4,2) in 5%iger Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung
Lactat-Puffer
Natriumlactat-Lösung
pKS = 3,9; 50%ige wässrige Lösung, reagiert etwa pH-neutral
zur sauren Pufferung von Harnstoff-Zubereitungen und in Vaginalgelen
Milchsäure
pKS = 3,9; Flüssigkeit mit 10% Wasser­anteil, einwertige Carbonsäure
meist Natriumlactat-Lösung 50% (m/m) und Milchsäure 90% (m/m) im Verhältnis 4+1 und in 5%iger Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung
Phosphat-Citrat-Puffer
Natriummonohydrogen­phosphat-Dihydrat
pKS = 2,2; 7,1; 12,3; basisch reagierender, kristalliner Feststoff
zur Pufferung von wasserhaltigen Metronidazol- oder Triclosan-Zubereitungen, sofern nicht bereits durch eine vorkonservierte Grundlage ein leicht saurer pH‑Wert erzeugt wird
wasserfreie Citronensäure (oder Citronensäure-Mono­hydrat)
pKS = 3,7; 4,7; 6,4; mittelstarke, dreiwertige Carbonsäure
meist 48,5 ml 0,1 M-Citronensäure-Lösung und 51,5 ml 0,2 M-Natriummonohydrogenphosphat-­Dihydrat-Lösung (pH = 5) in 5%iger Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung
Phosphat-Puffer
Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat
pKS = 2,2; 7,1; 12,3; basisch reagierender, kristalliner Feststoff
je nach Zusammensetzung zur Pufferung in einem weiten pH-Bereich geeignet Einsatz meist in 5%iger Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
pKS = 2,2; 7,1; 12,3; schwach sauer reagierender, kristalliner Feststoff
Säuren
Citronensäure
wasserfreie Citronensäure (oder Citronensäure-Monohydrat)
pKS = 3,7; 4,7; 6,4; mittelstarke, dreiwertige Carbonsäure
zur pH-Einstellung bei Konservierung mit Natriumbenzoat oder Kaliumsorbat
Basen
Natriumacetat
Natriumacetat-Trihydrat
pKS = 4,7; basisch reagierender, kristalliner Feststoff
zur pH-Erhöhung; zur Fällung von Tetracyclinen aus ihren Hydrochloriden
Trometamol
Trometamol
pKS = 8,2; stark basisch reagierender, kristalliner Feststoff
zur Teilneutralisation von PoIyacrylsäure, insbesondere in alkoholhaltigen Gelen; zur pH-Erhöhung
Natriumhydroxid
Natriumhydroxid
pKS ≈ 14; stark basisch reagierende Plätzchen
zur Teilneutralisation von PoIyacrylsäure; Verwendung ausschließlich in Form einer verdünnten Lösung

So puffern Sie richtig

Soll der pH-Wert eines Rezepturarzneimittels stabilisiert werden, ergibt sich hierfür aus den vorausgehenden Ausführungen folgende Handlungsempfehlung: Zunächst ist zu prüfen, ob die Zubereitung bzw. der vorgesehene Applikationsort eine pH-Einstellung mithilfe von Säuren bzw. Basen oder eine Pufferung nahelegen. In letzterem Fall sollte ein Puffersystem gewählt werden, dessen pKS-Wert dem angestrebten pH-Wert möglichst nahe kommt, da dann die stärkste Pufferwirkung erzielt wird. Die Sammlungen geprüfter Herstellungsvorschriften bietet Anhaltspunkte, welcher Puffer ausgewählt bzw. welche Konzentration eingesetzt werden kann. Eine Auswahl wichtiger und häufig verwendeter Puffer in Rezepturarzneimitteln findet sich auch in Tabelle 1. Abschließend ist anzumerken, dass nicht-konservierte Pufferlösungen mikrobiell anfällig sind und deshalb nicht in größeren Mengen auf Vorrat hergestellt werden können. Als Inprozesskontrolle im Rahmen der Herstellung kommt insbesondere die pH-Messung mittels Indikatorpapier bzw. Indikatorstäbchen oder Potentiometer in Betracht, die bei der reinen Pufferlösung – anders als bei fertigen halbfesten Zubereitungen (s.o.) – völlig problemlos durchgeführt werden kann. |

Literatur

pH-Messung – Rezepturhinweise. Neues Rezeptur-Formularium: Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn 2013

Schiffter H, Ziegler A. Formelsammlung Pharmazie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012

Thoma K. Apothekenrezeptur und ‑defektur. 6. Aktualisierungslieferung, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2014

Trissel LA. Trissel‘s Stability of Compounded Formulations, 5th edition. American Pharmacists Association (APhA), Washington, D. C. 2012

Ziegler AS. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 4. Auflage Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2017

Autor

Dr. Andreas S. Ziegler, Studium der Pharmazie an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg mit Promotion am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie. Seit 2005 Referent und Wissenschaftsjournalist mit den Schwerpunkten Life Science und Wissenschaftskommunikation. Mitglied der DAZ-Redaktion und Verlagsleiter Pharmazie beim Deutschen Apotheker Verlag.

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