Toxikologie

Verunreinigte Tees

Wie groß sind die Risiken durch Pyrrolizidinalkaloide?

Von Ralf Stahlmann | Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind in sehr vielen Pflanzen enthalten und können auch in Salaten und Tees vorkommen, wenn diese durch Wildkräuter verunreinigt sind. Sie sind hochgiftig, weil sie im Körper metabolisch aktiviert werden und dann bereits in niedrigen Konzentrationen hepatotoxisch und kanzerogen wirken. Die PA-Metaboliten stellen – ähnlich wie einige Zytostatika – bifunktionelle Alkylanzien dar, die mit Nucleinsäuren und Proteinen vor allem in den Endothelzellen der Lebervenen reagieren und Hämangiosarkome in der Leber verursachen. Das Bundesinstitut für Risikobewertung hat mehrmals auf die Problematik von PA in Lebensmitteln hingewiesen, zuletzt im Zusammenhang mit PA-belasteten Kräutertees [1, 2].

„Pyrrolizidinalkaloide sind in neuerer Zeit verstärkt in den Blickpunkt der wissenschaftlichen Diskussion gerückt. Hierfür sind zwei Gründe verantwortlich: ihr weitverbreitetes Vorkommen im Pflanzenreich und ihre Toxizität.“ Mit diesen Sätzen beginnt ein Übersichtsartikel über die Struktur und Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide von Wiedenfeld und Röder, der 1984 in der DAZ publiziert wurde [10]. Wie ist die Lage heute, fast 30 Jahre später?

Eine Stellungnahme des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) vom Sommer dieses Jahres über mögliche toxikologische Risiken durch Pyrrolizidinalkaloide im Zusammenhang mit dem Verzehr von Kräutertees wurde von den meisten Verbrauchern eher ungläubig zur Kenntnis genommen [1]. Hier standen nicht Pestizidrückstände oder andere chemisch-synthetische Verunreinigungen im Fokus, sondern biogene Alkaloide, die in Pflanzen gebildet und gespeichert werden. Da heute solche Mitteilungen durch eine aufmerksame Presse und effiziente Medien rasch verbreitet werden, waren viele Verbraucher verunsichert und pharmazeutisches und ärztliches Fachpersonal bei entsprechenden Rückfragen nicht selten ratlos. Sind Kräutertees plötzlich „giftig“ geworden? Wie viel Pfefferminztee darf ich trinken? Meine Tochter hat als Säugling viel Kräutertee getrunken, soll ich nun, fünf Jahre später, ihre Leberwerte untersuchen lassen? Solche und ähnliche Fragen machten die Runde.

Chemie und Analytik

Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind Ester aus einem 1-Hydroxymethylpyrrolizidin (Necinbase) und einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure (Necinsäure). Da die Necinbasen zwei Hydroxylgruppen aufweisen, können sie als Mono- oder Diester vorliegen; so können sehr zahlreiche Strukturvarianten entstehen. Bei vielen PA besteht eine ringförmige Verknüpfung mit einer zweiwertigen Säure. Man unterscheidet im Wesentlichen die PA vom Retronecin-, Heliotridin-, Otonecin- und Platynecintyp (Abb. 1). PA, die eine Doppelbindung in der Necinbase besitzen und mindestens mit einer verzweigten C5-Carbonsäure verestert sind, besitzen in der Regel hepatotoxische, mutagene und kanzerogene Wirkungen. PA mit gesättigter Grundstruktur vom Platynecin-Typ zeigen diese toxischen Wirkungen dagegen nicht.

Abb. 1: Strukturformeln einiger Necinbasen. Alkaloide mit einer ungesättigten Necinbase (1,2-Doppelbindung) wirken hepatotoxisch, mutagen und kanzerogen. Alkaloide mit der gesättigten Necinbase Platynecin (links) besitzen diese toxischen Eigenschaften dagegen nicht.

Die mannigfaltigen Strukturen der PA sind ein wesentlicher Grund, weshalb die Kontrolle und Überwachung potenziell kontaminierter Lebensmittel so schwer fällt. Nur etwa 20 der mehr als 500 natürlich vorkommenden PA sind als Referenzsubstanz für die Analytik verfügbar. Angesichts ihrer hohen biologischen Aktivität können bereits Konzentrationen kritisch sein, die nahe den Nachweisgrenzen im unteren Nanogramm-pro-Kilogramm-Bereich liegen.

Als Analysenmethoden kommen vor allem die Flüssigkeitschromatografie (HPLC) oder die Gaschromatografie (GC) mit massenspektrometrischer Detektion zum Einsatz. Allerdings sind diese Methoden in der amtlichen Überwachung bisher nicht etabliert.

Vorkommen in Pflanzen

Aus Frohne, Pfänder: Giftpflanzen, 5. Aufl., WVG Stuttgart, 2004
Jakobs-Greiskraut – es enthält etwa 0,2 bis 0,3% Pyrrolizidinalkaloide, bezogen auf das Trockengewicht.

Pyrrolizidinalkaloide werden als Schutz vor Fraßfeinden von sehr vielen Pflanzen gebildet, die überwiegend zu den Familien der Korbblütler (Asteraceae), Borretschgewächse (Boraginaceae) und Hülsenfrüchtler (Fabaceae) gehören und in vielen Weltregionen zu finden sind. Eine kompetente, umfassende Beschreibung des Vorkommens und der Wirkungen der Alkaloide mit erläuterndem Bildmaterial bietet das Buch „Biogene Gifte“ von Teuscher und Lindequist [9]. Die Namen der einzelnen Alkaloide leiten sich in der Regel von den Pflanzen ab, in denen sie zuerst nachgewiesen wurden, so z.B. Seneciphyllin, Senecionin und Jacobin im Jakobs-Greiskraut oder Jakobs-Kreuzkraut (Senecio jacobaea). Der Gesamt-PA-Gehalt dieser Pflanze liegt bei ca. 0,2 bis 0,3%. Deutlich höhere Gehalte von 10% und mehr sind bei Senecio riddellii gefunden worden, einer in den USA heimischen Art mit dem Hauptalkaloid Riddelliin (Abb. 2). Im Rahmen des US-amerikanischen National Toxicology Program wurden mehrere umfangreiche Studien zur Toxizität des Riddelliin durchgeführt [13], sodass es eines der am besten untersuchten PA ist, während die Datenlage bei den meisten PA sehr rudimentär ist.

Abb. 2: Riddelliin (aus Senecio riddellii) ist ein Diester des Retronecins mit hoher Toxizität; dazu liegen umfangreiche Daten vor.

Erfahrungen in der Veterinärmedizin

Die akute Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide ist in der Veterinärmedizin seit Langem bekannt, entsprechende Intoxikationen werden z.B. als Seneciose oder als Schweinsberger Krankheit bezeichnet. In Nebraska sind Intoxikationen bei Pferden mit Senecio riddellii als „walking disease“ seit 1929 bekannt. Frische PA-haltige Pflanzen schmecken meist bitter und werden von Tieren oft gemieden, dennoch treten akute Vergiftungen durchaus bei Weidetieren auf. Im Heu- oder Silofutter haben die Pflanzen den bitteren Geschmack verloren, die PA sind aber noch vorhanden. Rinder und Pferde reagieren empfindlicher als Schafe und Ziegen. Je nach aufgenommener Dosis machen sich Vergiftungssymptome wie reduzierte Futteraufnahme, Gewichtsverlust oder Koliken bereits nach einigen Tagen bemerkbar, es kann aber auch eine Latenzzeit von einigen Wochen vergehen.

Akute Intoxikation des Menschen

In Europa hat die Aufmerksamkeit gegenüber den Risiken durch Pyrrolizidinalkaloide in den vergangenen Jahrzehnten zugenommen, und es wurden entsprechende Schutzmaßnahmen getroffen. In einigen außereuropäischen Ländern, wo Pflanzen der Arten Crotalaria, Senecio und Heliotropium in Form von Teezubereitungen arzneilich verwendet werden, treten akute Humanintoxikationen auch heute noch auf. Nur selten liegen aber Hinweise auf den PA-Gehalt und die aufgenommenen PA-Mengen vor wie im folgenden Fallbericht [5]: Einem sechs Monate alten Mädchen im Süden der USA wurde zwei Wochen lang ein Kräutertee mit dem dort vorkommenden Greiskraut Senecio longilobus verabreicht.

PA in Phytopharmaka

Legal im Handel befindliche Phytopharmaka bergen aufgrund der strengen gesetzlichen Bestimmungen kein Risiko für eine Schädigung durch Pyrrolizidinalkaloide. Bei pflanzlichen Arzneimitteln zur innerlichen Anwendung sind höchstens die folgenden PA-Gehalte je Tagesdosis (bestimmungsgemäßer Gebrauch) zulässig:

  • Präparate bei Anwendung bis zu 6 Wochen: 1 µg (Ausnahme: Huflattichtee: 10 µg)
  • Präparate bei Anwendung länger als 6 Wochen: 0,1 µg

Das Kind zeigte nach wenigen Tagen Anzeichen einer akuten hepatischen Reaktion mit Aszites, nach zwei Monaten entwickelte sich eine Leberfibrose und ein halbes Jahr später schließlich eine Leberzirrhose. Der Kräutertee enthielt, bezogen auf das Trockengewicht, 0,3% Alkaloide (hauptsächlich Riddelliin) und 1% N-Oxide (hauptsächlich Retrorsin-N-oxid). Das 6 kg schwere Mädchen hatte in zwei Wochen zwischen 70 und 147 mg PA aufgenommen, was 12 bis 25 mg/kg KG entspricht, d.h. 0,8 bis 1,7 mg/kg KG pro Tag. Zwei andere Kasuistiken bei einem Säugling und Erwachsenen vervollständigen das Bild der akuten Vergiftung bei einer PA-Zufuhr von 3 bzw. 0,5 mg/kg KG über relativ kurze Zeiträume (Tab. 1).

Die akuten hepatotoxischen Wirkungen können auf einen Verschluss der kleinen zentrilobulären Venen in der Leber zurückgeführt werden. Diese Lebervenenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, Endophlebitis obliterans) geht mit Erbrechen, Bauchschmerzen, Aszites, Ikterus und Lebervergrößerung einher. Die Erkrankung wird auch bei Patienten nach Organtransplantationen beobachtet. Relativ häufig tritt sie etwa 30 Tage nach einer Stammzelltransplantation auf, dabei sind die Art und Dosierung der zur Konditionierung angewandten zytotoxischen Arzneimittel relevant (Antimetaboliten, Alkylanzien etc.). In ähnlicher Weise wirken offenbar auch metabolisch aktivierte Pyrrolizidinalkaloide. Nach Schädigung der hepatischen Endothelzellen und Freisetzung von Zytokinen wie TNF-α kommt es zur Blutgerinnung und zur Fibrinablagerung in den Lebervenen und schließlich zu Venenverschluss. Die Erkrankung verläuft zu 20% bis 50% tödlich [4].

Risiken durch PA minimieren

Angesichts der Vielfalt der Pyrrolizidinalkaloide und der anspruchsvollen Analytik lässt die Überwachung von Lebensmitteln noch Wünsche offen. Obwohl heute in den Industrieländern keine akute Gefährdung besteht, kann die PA-Exposition unter ungünstigsten Bedingungen, z.B. bei langfristigem, häufigem Trinken von Kräutertee aus PA-belasteten Chargen, extrem ansteigen. Deshalb sollte geprüft werden, ob sich durch Verbesserung der Anbau-, Ernte- und Reinigungsmethoden eine Senkung der PA-Gehalte erzielen lässt. Zudem sollten Kräutertees mithilfe der modernen Analytik besser überwacht werden.

Metabolismus und Wirkungsmechanismus

Pyrrolizidinalkaloide werden über verschiedene Wege metabolisiert und dabei teilweise zu toxischen Verbindungen aktiviert (gegiftet). In Abbildung 3 sind die drei prinzipiellen Wege am Beispiel des Riddelliins dargestellt:

Abb. 3: Metabolismus von Riddelliin. Während die Hydrolyse des Diesters zur Detoxifizierung beiträgt, führt die Oxidation über CYP3A4 oder andere Monooxygenasen zu Pyrrolderivaten, die als Alkylanzien mit Nucleinsäuren und Proteinen in der Zelle Addukte bilden und für die hepatotoxische und kanzerogene Wirkung verantwortlich sind (nach [8]). GSH = Glutathion.

Durch Hydrolyse der PA werden die toxikologisch wohl unbedenklichen Necinsäuren von der Necinbase abgespalten.

Durch Oxidation entstehen N-Oxide, die auch in den Pflanzen vorkommen. Sie sind gut wasserlöslich und werden rasch renal eliminiert, können aber auch wieder zu den entsprechenden PA reduziert werden. An der N-Oxidation sind Flavin-haltige Monooxygenasen beteiligt.

Monooxygenasen wie CYP3A4 führen zu einer metabolischen Aktivierung der Alkaloide. Über kurzlebige, hydroxylierte Zwischenprodukte wird der 1,2-ungesättigte Ring der Necinbase zum Pyrrol oxidiert; so entstehen hochreaktive Alkylanzien, die mit Nucleinsäuren und Proteinen Addukte bilden und für die toxischen Wirkungen, einschließlich der kanzerogenen Wirkung, verantwortlich sind. Dieser Wirkungsmechanismus entspricht dem der Zytostatika vom Stickstofflost-Typ. Das Ausmaß der Adduktbildung korreliert mit der Tumor-induzierenden Wirkung, wie für Riddelliin tierexperimentell gezeigt werden konnte. In den Endothelzellen der Leber, von denen die Hämangiosarkome ausgehen, war die Adduktbildung stärker ausgeprägt als in den Leberparenchymzellen [8, 11].

Die unterschiedliche Empfindlichkeit verschiedener Säugetierspezies gegenüber den toxischen Pyrrolizidinalkaloiden lässt sich – zumindest teilweise – auf Unterschiede in der Balance zwischen aktivierenden und detoxifizierenden metabolischen Reaktionen zurückführen. In-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen vom Menschen und von Ratten zeigten jedoch, dass die Muster der Metaboliten und der DNA-Addukte, die gebildet werden, bei beiden Spezies ähnlich sind, was darauf hinweist, dass toxikologische Untersuchungen bei Ratten durchaus relevant für den Menschen sind. Da sich die komplexen metabolischen Situationen insgesamt in vitro nicht nachstellen lassen und viele Fragen hinsichtlich des Beitrags einzelner Metaboliten ungeklärt sind, können Untersuchungen an Zellkulturen nur begrenzt zu einer Klärung der toxikologischen Risiken beitragen.

Risiken einer chronischen Exposition

Eine Gefährdung des Verbrauchers durch chronische Exposition mit Pyrrolizidinalkaloiden kann durch potenziell belastete Nahrungsmittel resultieren. Dazu gehören so unterschiedliche Quellen wie Honig, Bienenpollen, Eier, Milch, Käse, Getreide, Blattsalate, Blattgemüse und Kräuter bzw. Kräutertees [1, 2]. Die PA-Gehalte der pflanzlichen Nahrungsmittel wie Salat oder Tee resultieren meist aus Verunreinigungen durch Wildkräuter bei der Ernte der Nahrungspflanzen. Daher wurde bei der aktuellen Untersuchung des Bundesinstituts für Risikobewertung eine erhebliche Variabilität der PA-Gehalte gefunden. Ausgehend von dem höchsten gemessenen Wert in einem Tee, berechnete das BfR eine geschätzte tägliche Exposition in Höhe von 0,655 µg/kg KG für ein Kind und 0,308 µg/kg KG für einen erwachsenen Konsumenten. Diese Mengen liegen deutlich über den 0,0014 µg/kg KG, die für Phytopharmaka bei Anwendung länger als sechs Wochen zulässig sind (unter der Annahme, dass der Patient 70 kg wiegt; die zulässige Tagesdosis beträgt 0,1 µg). Bei kurzfristiger Exposition, z.B. einer 14-tägigen Einnahme, wird jedoch auch bei diesem Worst-case-Szenario eine akute Gesundheitsschädigung als unwahrscheinlich angesehen.

Die Risiken einer chronischen Aufnahme von Pyrrolizidinalkaloiden in niedrigen Dosen sind nur schwer abschätzbar, denn aussagekräftige epidemiologische Studien liegen nicht vor. Aufgrund der neueren Erkenntnisse zum Metabolismus und zum genotoxischen Wirkungsmechanismus der PA besteht prinzipiell ein Krebsrisiko. Tierexperimentelle Kanzerogenitätsstudien liegen nur mit einigen wenigen PA vor. Im Langzeitversuch erwiesen sich Riddelliin, Lasiocarpin und Monocrotalin als kanzerogen (einige Daten aus den Versuchen mit Riddelliin und Lasiocarpin in Tab. 2). So führte eine langfristig verabreichte tägliche Dosis von 1 mg Riddelliin pro kg Körpergewicht bei Ratten zu einer schweren allgemeinen Beeinträchtigung und verursachte häufig (tödliche) Hämangiosarkome. Niedrigere Dosierungen von Riddelliin von maximal 100 µg/kg KG verursachten dagegen auch bei lebenslanger Verabreichung keine Hämangiosarkome oder andere Tumoren. Zwar wurde histologisch noch eine Hepatozytomegalie bei einigen Tieren festgestellt, in einer Dosierung von 10 µg/kg KG war jedoch keinerlei Effekt mehr nachweisbar.

Hämangiosarkome der Leber sind beim Menschen sehr selten, sie wurden z.B. in den 1970er Jahren als Folge einer Vinylchlorid-Exposition bei Arbeitern in der chemischen Industrie beobachtet. Eine Assoziation zwischen einer PA-Exposition und Hämangiosarkomen der Leber ist beim Menschen nicht beschrieben worden. Üblicherweise werden die möglichen Risiken des Menschen bei fehlenden epidemiologischen Daten mithilfe von (Un-)Sicherheitsfaktoren aus den tierexperimentellen Daten abgeleitet. Dabei werden die Art der Wirkung, die relativ geringe Zahl der untersuchten Tiere und andere Unsicherheiten berücksichtigt.

MOE-Abschätzung

Für die Risikobeurteilung von genotoxischen und kanzerogenen Wirkungen ist es heute üblich, eine MOE-Abschätzung vorzunehmen (MOE = margin of exposure). Der MOE gibt an, um welchen Faktor die menschliche Exposition unter der im Tierversuch festgestellten oder berechneten Effektdosis für eine gegebene Tumorinzidenz liegt. Es wird dabei angenommen, dass für genotoxische Kanzerogene ein MOE von 10.000 oder höher gesundheitlich wenig bedenklich ist. Für die MOE-Abschätzung der Pyrrolizidinalkaloide wurde eine aus den Studien mit Lasiocarpin abgeleitete Dosis von 73 µg/kg KG pro Tag herangezogen. Unter Berücksichtigung des Faktors von 10.000 bedeutet dies, dass tägliche Dosen von 0,007 µg/kg KG als wenig bedenklich angesehen werden [6].

Das BfR kommt aufgrund seiner Analysen von Kräutertees zu dem Schluss, dass bei Durchschnittsverzehrern von Kräutertee und Tee, die keine bestimmte Sorte favorisieren, eine Beeinträchtigung der Gesundheit durch die chronische Aufnahme von Pyrrolizidinalkaloiden unwahrscheinlich ist, da die MOE-Werte oberhalb von 10.000 liegen. Unter ungünstigsten Bedingungen, d.h. falls Vielverzehrer ausschließlich höher belastete Produkte zu sich nehmen, werden zwar MOE-Werte im Bereich von nur etwa 500 bis 900 errechnet; ein solcher Fall „dürfte in der Realität jedoch nur mit geringer Wahrscheinlichkeit eintreffen“ [1]. 

Literatur

 [1] Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR). Pyrrolizidinalkaloide in Kräutertees und Tees. Stellungnahme 018/2013 vom 5. Juli 2013.

 [2] Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR). Analytik und Toxizität von Pyrrolizidinalkaloiden sowie Einschätzung des gesundheitlichen Risikos durch deren Vorkommen in Honig. Stellungnahme 038/2011 vom 11. August 2011 (ergänzt am 21. Januar 2013).

 [3] Chan PC, et al. Toxicity and carcinogenicity of riddelliine in rats and mice. Toxicol Lett 2003;144:295–311.

 [4] Chen Z, Huo JR. Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations. Neth J Med 2010;68:252-260.

 [5] Huxtable RJ. Herbal teas and toxins: novel aspects of pyrrolizidine poisoning in the United States. Perspect Biol Med 1980;24:1–14.

 [6] Koleva II, et al. Alkaloids in the human food chain – natural occurrence and possible adverse effects. Mol Nutr Food Res 2012;56:30–52.

 [7] Kumana CR, et al. Herbal tea induced hepatic veno-occlusive disease: quantification of toxic alkaloid exposure in adults. Gut 1985;26: 101–104.

 [8] Li N, et al. Hepatotoxicity and tumorigenicity induced by metabolic activation of pyrrolizidine alkaloids in herbs. Curr Drug Metab 2011;12:823–834.

 [9] Teuscher E. Lindequist U. Pyrrolizidinalkaloide. in: Biogene Gifte. 3. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2010, S. 583–594.

[10] Wiedenfeld H, Röder E. Pyrrolizidinalkaloide – Struktur und Toxizität. Dtsch Apoth Ztg 1984;124:2116–2122.

[11] Xia Q, et al. Pyrrolizidine Alkaloid-Derived DNA Adducts as a Common Biological Biomarker of Pyrrolizidine Alkaloid-Induced Tumorigenicity. Chem Res Toxicol 2013;26:1384–1396.

[12] National Toxicology Program (NTP). Bioassay of lasiocarpine for possible carcinogenicity. Natl Cancer Inst Carcinog Rep Ser 1978;39: 1–66 (abstract).

[13] National Toxicology Program (NTP). Technical Report on the Toxicology and Carcinogenesis studies of Riddelliine in F344/N rats and B6CF3F1 mice (gavage studies). NTP TR 508. NIH Publication 03-4442, May 2003.

 

Autor

Prof. Dr. Ralf Stahlmann

Leiter des Masterstudiengangs

Toxikologie

Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie,

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Luisenstr. 7, 10117 Berlin

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