Arzneimittel und Therapie

Antikörper gegen Adalimumab gefährden Therapieerfolg

Wenn Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht auf eine Behandlung mit Adalimumab (Humira®) ansprechen, können Autoantikörper die Ursache dafür sein. Über die klinische Relevanz dieses Phänomens für die Langzeitbehandlung war bisher wenig bekannt. In einer aktuellen niederländischen Studie zeigte sich, dass die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern mit einem negativen Outcome für die RA-Patienten verbunden war.
Foto: Wyeth Pharma GmbH
Schmerzhafte Gelenke In einer niederländischen Studie war die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern mit einem negativen Outcome für die Patienten mit rheumatoider Arthritis verbunden.

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Das Zytokin spielt eine wichtige Rolle bei der entzündlichen Gelenkzerstörung. Adalimumab bindet spezifisch an TNF-α und neutralisiert dessen Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren. Die Behandlung mit Adalimumab, aber auch mit anderen Biologika wie beispielsweise Infliximab und Natalizumab, kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Über deren Auswirkung auf das Therapie-Ansprechen gibt es nicht nur Berichte bezüglich der rheumatoiden Arthritis, sondern auch für andere Erkrankungen wie zum Beispiel Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und multiple Sklerose. Die Beobachtungszeiträume derartiger Untersuchungen waren mit sechs bis zwölf Monaten jedoch relativ kurz. In den Niederlanden konzipierte man daher eine Studie, mit deren Hilfe erstmalig der Verlauf der Antikörper-Bildung und dessen klinische Relevanz über einen Beobachtungszeitraum von drei Jahren verfolgt werden konnte.

Adalimumab als Monotherapie oder in Kombination

In die Studie wurden 272 ambulante Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen. Die Behandlung erfolgte entweder mit einer Adalimumab-Monotherapie oder einer Kombination aus Adalimumab und einem DMARD (disease modifying anti-rheumatic drug, z. B. Methotrexat). Die Adalimumab-Dosis lag bei 40 mg s.c. jede zweite Woche und konnte bei ungenügendem Ansprechen auf 40 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

Die Krankheitsaktivität bestimmte man zu Studienbeginn und nach 4, 16, 28, 40, 52, 78, 104, 130 und 156 Wochen Therapie mithilfe des DAS28-Scores (siehe Kasten). Zu Studienbeginn lag dieser bei mindestens 3,2. Ein klinisches Ansprechen war gegeben, wenn die Krankheitsaktivität anhaltend niedrig war (DAS28-Score unter 3,2) oder eine Remission eintrat (DAS28 unter 2,6, jeweils bei aufeinanderfolgenden Messungen).

Zu den oben genannten Zeitpunkten wurden den Patienten außerdem Blutproben zur Bestimmung der Adalimumab-Serumkonzentrationen sowie der Konzentrationen der Anti-Adalimumab-Antikörper entnommen.


DAS28-Score


Zur Bestimmung der Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis wird der DAS28– Score (disease activity score) herangezogen, ein von der europäischen Rheumaliga (EULAR) entwickeltes Messinstrument zur Krankheitsaktivität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Es handelt sich um ein Punktesystem, das sich aus folgenden Einzelkriterien zusammensetzt:

  • Anzahl der geschwollenen Gelenke
  • Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke (Messung an je 28 von der EULAR festgelegten Gelenken)

  • Blutsenkungsgeschwindigkeit (mm/h)

  • Patientenurteil (VAS-Fragebogen)

Der nach Abschluss der Untersuchungen ermittelte DAS28-Punktwert liegt zwischen 1 und 10:

  • 0 bis 3,2 entspricht einer fehlenden bis geringen Krankheitsaktivität
  • 3,2 bis 5,1 entspricht einer mittleren Krankheitsaktivität
  • Werte oberhalb 5,1 entsprechen einer hohen Krankheitsaktivität

Ergebnisse der Studie

Nach drei Jahren Behandlung hatten 28% der Patienten (76 von 272) Anti-Adalimumab-Antikörper entwickelt, 57 von ihnen (67%) während der ersten 28 Behandlungswochen. Patienten ohne Antikörper-Bildung wiesen signifikant höhere Adalimumab-Konzentrationen auf als Patienten, in deren Serum Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen wurden (Median 12 mg/l vs. 5 mg/l, (p < 0,001)).

Bei Patienten mit sehr hohen Antikörper-Titern (über 100 AU/ml) konnte fast kein Adalimumab mehr nachgewiesen werden (Median 0 mg/l). Unter den Patienten mit Anti-Adalimumab-Antikörpern brachen signifikant mehr (38%) wegen eines Therapieversagens die Behandlung ab als bei den Patienten ohne Antikörper-Bildung (14%, p < 0,001).

Eine anhaltend niedrige Krankheitsaktivität wurde bei Patienten mit Anti-Adalimumab-Antikörpern signifikant seltener als bei Patienten ohne Antikörperbildung ermittelt (13% vs. 48%, p < 0,001). Drei von 76 Patienten (4%) mit Adalimumab-Antikörpern erreichten eine anhaltende Remission im Vergleich mit 67 von 196 (34%) Antikörper-negativen Patienten.

Patienten mit Antikörpern hatten im Vergleich mit Antikörper-negativen Patienten seltener einen DAS28 unter 3,2 (HR 3,6, 95% KI 1,8 bis 7,2, p < 0,001). Ebenso gelangten Patienten mit Antikörper-Bildung seltener in eine Remission (DAS28 < 2,6) als solche ohne Anti-Adalimumab-Antikörper (HR 7,1, 95% KI 2,1 bis 23,4, p < 0,001).

Autoantikörper minderten Therapieerfolg

Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die drei Jahre lang mit Adalimumab behandelt worden waren, die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab zu einem negativen Outcome führen kann. Im Vergleich mit Patienten ohne Antikörper-Bildung brachen Patienten mit Anti-Adalimumab-Antikörpern im Serum die Behandlung häufiger und früher ab, hatten eine höhere Krankheitsaktivität und gelangten nur selten in eine Remission. Zwar empfahlen die Autoren, das Signifikanzniveau der Ergebnisse wegen der vielen multiplen Vergleiche mit Vorsicht zu betrachten. Dennoch gehen sie davon aus, dass die Studienergebnisse Konsequenzen für die klinische Praxis haben können.

Sie weisen beispielsweise darauf hin, dass in der Studie die Patienten mit Anti-Adalimumab-Antikörpern – der größte Teil der Patienten – nach 52 Wochen die Studie abbrach, obwohl die Antikörperbildung bereits innerhalb der ersten 28 Behandlungswochen einsetzte. Hier könnte eventuel eine frühzeitige Antikörperbestimmung und Therapieanpassung eine (kosten-)effektivere Behandlung ermöglichen.


Quelle

Bartelds, G. M.; et al.: Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease aktivity and treatment failure during long-term follow-up. J Am Med Assoc (2011) 305(14): 1460– 1468.

www.lifeline.de


Apothekerin Dr. Claudia Bruhn



DAZ 2011, Nr. 23, S. 34

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