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Arzneimittel und Therapie

Biologika für bewegliche Hände

Neue S2e-Leitlinie und vorläufige IQWiG-Nutzenbewertung zur rheumatoiden Arthritis

Die Palette der Behandlungsmöglichkeiten der rheumatoiden Arthritis (RA) hat sich in den letzten Jahren enorm erweitert. Das eröffnet immer mehr Möglichkeiten, das primäre Therapieziel, die komplette Remission, zu erreichen. Neben den klassischen Arzneimitteln bei rheumatoider Arthritis inklusive dem Goldstandard Methotrexat (MTX) bilden heute die Biologika eine wichtige Säule der Therapie. |  Von Claudia Bruhn

Rheumatologen sind sich einig, dass die Therapie bei der rheumatoiden Arthritis so früh wie möglich beginnen sollte (siehe Interview). Denn wenn bei einem Patienten die Diagnose gestellt wird, sind in vielen Fällen bereits mehr als zehn Gelenke geschädigt. Zwei Jahre später kann bereits ein Viertel aller Gelenke betroffen sein. Zwar gibt es auch Fälle (ca. 10 bis 15% der Patienten mit rheumatoider Arthritis), in denen die Erkrankung selbstlimitierend verläuft. Doch meistens schreitet eine rheumatoide Arthritis mit geringer (in 20 bis 30% der Fälle) oder hoher Progredienz (bei 50 bis 60%) fort und ist derzeit noch nicht heilbar.

Aktualisierte Leitlinien-Empfehlungen veröffentlicht

Die von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und weiteren Fachgesellschaften und Experten erstellte und im Juli 2018 publizierte S2e-Leitlinie „Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten“, die die S1-Fassung von 2012 ersetzt, gibt Empfehlungen für die Therapie der rheumatoiden Arthr­itis mit etablierten und neuen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Kernpunkte der neuen Leitlinie sind einerseits sieben „Übergeordnete Prinzipien“ für die Behandlung von RA-Patienten und andererseits zehn konkrete Empfehlungen zum Einsatz der Medikamente (s. Kasten „Die Kernempfehlungen der Leitlinie“).

Die Kernempfehlungen der Leitlinie

  • die DMARD-Therapie direkt nach der RA-Diagnose beginnen
  • Therapieziel: Erreichen und Erhaltung einer ­Remission
  • Kontrollen der Krankheitsaktivität alle ein bis drei Monate; Anpassung der Therapie, wenn nach drei Monaten keine Verbesserung oder nach sechs Monaten Therapieziel nicht erreicht *
  • Methotrexat initial als Monotherapie einsetzen
  • bei Methotrexat-Kontraindikation mit Leflunomid oder mit Sulfasalazin beginnen
  • Glucocorticoide ergänzend zum csDMARD geben (max. drei bis sechs Monate, gegebenenfalls intraartikulär)
  • bei Verfehlen des Therapieziels: Eskalation (csDMARDs-Kombitherapie oder Methotrexat plus bDMARD oder tsDMARD)
  • nach unzureichendem Ansprechen zweier csDMARDs: bDMARD oder tsDMARD einsetzen
  • bDMARD und tsDMARD-Therapie möglichst mit Methotrexat kombinieren
  • bei nicht ausreichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit des ersten bDMARD: Wechsel auf alternatives bDMARD mit gleichem oder anderem Wirkprinzip oder tsDMARD
  • wenn Zweitlinie mit tsDMARD: bei Nichtansprechen auf bDMARD wechseln **

Die Empfehlungsgrade wurden nach der Systematik des Oxford Centre for Evidence-Based Medicine von 2009 vergeben: A = starke Empfehlung, „soll“; B = „sollte“, C = Empfehlung offen, „kann“; D: keine Aussage möglich. Mit Ausnahme von * (Grad B) und ** (Grad D) besitzen alle oben genannten Empfehlungen den Grad A.

Remission als oberstes Ziel

Bei den „Übergeordneten Prinzipien“ besitzt das Behandlungsziel Remission (nach dem Prinzip des treat-to-target) den höchsten Empfehlungsgrad. Eine niedrigere Krankheitsaktivität kann, so die Leitlinie, eine akzeptable Alternative dazu sein, sofern keine andere Möglichkeit besteht. Anders und deutlich strenger als in früheren Leitlinien ist die Remission als nahezu vollständige Entzündungs- und Beschwerdefreiheit definiert. Nach Behandlungsbeginn fordert die neue Leitlinie einen ersten Kontrolltermin bereits nach sechs statt wie bisher nach zwölf Wochen (siehe Interview S. 31).

Nach drei Monaten sollte eine messbare Verbesserung eingetreten und nach sechs Monaten das Therapieziel erreicht worden sein. Je nach Ansprechen und Prognosefaktoren kann der Arzt ein anderes DMARD verordnen, zwei konventionelle Präparate kombinieren oder eine Behandlung mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor beginnen. Ein weiteres allgemeines Prinzip ist die frühzeitige Reduktion der Cortison-Dosis auf die niedrigstmögliche Dosis, idealerweise bis zum kompletten Absetzen. Hintergrund ist, dass noch immer viele Ärzte ihren Patienten dauerhaft Cortison in einer niedrigen Dosis verordnen. Für einen zusätzlichen Nutzen von Cortison bei einer optimierten DMARD-Therapie gibt es laut Leitlinie jedoch keine Belege, stattdessen existieren auch in niedriger Dosierung zahlreiche Risiken. Weiterhin ist in den übergeordneten Behandlungsprinzipien festgeschrieben, dass Entscheidungen über die medizinische Betreuung möglichst gemeinsam durch Patient und Rheumatologen getroffen werden sollten.

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Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-degenerative Autoimmunkrankheit, für die Entzündungen der Gelenk­innenhäute charakteristisch sind. Unzureichende Behandlung führt zu Gelenkveränderungen und Funktionseinschränkungen sowie Organbeteiligungen. Bei der Diagnose einer rheumatoiden Arthritis und zur Therapiekontrolle wird unter anderem die Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke bestimmt. Dazu dienen validierte Skalen wie beispielsweise der DAS28 (disease activity score, überprüft 28 Gelenke). Ein DAS28 < 2,6 bedeutet klinische Remission. Bei einem DAS28 im Bereich 2,6 bis < 3,2 besteht niedrige Krankheitsaktivität.

Wirkstoffe bei rheumatoider Arthritis

Früher wurden als Basistherapeutika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis überwiegend NSAR und Glucocorticoide eingesetzt. Heute sollen diese vor allem der Symptombehandlung im Sinne einer Brückentherapie dienen, bis die krankheitsmodifizierenden Wirkstoffe (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) Wirkung zeigen. Die verfügbaren DMARDs werden wie folgt eingeteilt:

  • csDMARD: konventionelle synthetische DMARDs (conventional synthetic DMARDs), z. B. Methotrexat (MTX), Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin.
  • tsDMARD: zielgerichtete synthetische DMARDs (targeted synthetic DMARDs), zurzeit die Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren, Jakinibe) Baricitinib und Tofacitinib
  • bDMARD: biologische DMARDs; entweder Originator-­Biologika (biological originator DMARDs, boDMARDs [z. B. Remicade®]) oder Biosimilars (biosimilar DMARDs, bsDMARDs [z. B. Remsima®])

Zurzeit stehen zehn biologische DMARDs für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung. Es handelt sich um biotechnologisch hergestellte Proteine mit unterschiedlichen Zielstrukturen (Targets). Danach können sie eingeteilt werden in

  • TNF-α-Blocker (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab),
  • Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten (Sarilumab, Tocilizumab),
  • Interleukin-1-Antagonisten (Anakinra),
  • T-Zell-Kostimulator-Aktivator (Abatacept) und
  • Anti-CD-20-Antikörper (Rituximab).

Durch die Zulassung von Biosimilars hat sich die Anzahl der Präparate in den letzten Jahren stark erhöht (s. Tabelle). Gemeinsam ist diesen Arzneimitteln die Hemmung von Botenstoffen, die maßgeblich an entzündlichen und destruierenden Prozessen in den Gelenken beteiligt sind.

Tab. Biologika (inkl. Biosimilars, Auswahl) mit der Indikation rheumatoide Arthritis (geordnet nach Zulassungsjahr des Originators) [Lauer-Taxe, Fachinformationen, www.vfa.de]
Wirkstoff
Präparate (Originator bzw. Biosimilar, bs)
Firma
Zulassungs-jahr für RA
Wirkmechanismus
Applikationsart und -häufigkeit (in der Erhaltungsphase)
Bemerkungen
Infliximab
Remicade®
Janssen Biologics
1999
TNF-α-Antikörper
Infusion alle acht Wochen
nur in Kombination mit MTX
Inflectra® (bs)
Pfizer
2013
Remsima® (bs)
Celltrion
2013
Flixabi® (bs)
Samsung Bioepis
2016
Etanercept
Enbrel®
Pfizer
2000
TNF-α-Antikörper
Injektion s.c. (auch als Fertigspritze) zweimal wöchentlich
als Monotherapie oder in Kombination mit MTX
Benepali® (bs)
Samsung Bioepis
2016
Erelzi® (bs)
Hexal
2017
Anakinra
Kineret®
SoBi
2002
Interleukin-1-Rezeptorantagonist
Injektion s.c. (auch als Fertigspritze) einmal täglich
nur in Kombination mit MTX
Adalimumab
Humira®
Abbvie
2003
TNF-α-Antikörper
Injektion s.c. (auch als Fertigspritze/-pen) alle zwei Wochen
als Monotherapie oder in Kombination mit MTX
Amgevita® (bs)*
Amgen
2017
Solymbic® (bs)*
Amgen
2017
Imraldi® (bs)*
Samsung Bioepis
2017
Cyltezo® (bs)*
Boehringer
2017
Hyrimoz® (bs)*
Sandoz
2018
Rituximab
Mabthera®
Roche
2006
Anti-CD20-Antikörper
zwei Infusionen im Abstand von zwei Wochen, nach 24 Wochen gegebenenfalls weiterer Zyklus
nur in Kombination mit MTX
Riximyo® (bs)
Sandoz
2017*
Rixathon® (bs)
Hexal
2017
Truxima®/Ritemvia (bs)
Celltrion
2017
Abatacept
Orencia®
Bristol-Myers Squibb
2007
T-Zell-Kostimulator-Modulator
Infusion alle vier Wochen, nach i.v.-Loading auch wöchentlich s.c.
nur in Kombination mit MTX
Golimumab
Simponi®
MSD
2009
TNF-α-Antikörper
einmal monatlich s.c. (Fertigspritze)
nur in Kombination mit MTX
Certolizumab pegol
Cimzia®
UCB
2009
Antigen-bindendes Fab-Fragment eines TNF-α-Antikörpers
alle zwei Wochen s.c. (Fertigpen, Fertigspritze)
als Monotherapie oder in Kombination mit MTX
Tocilizumab
RoActemra®
Roche
2009
Interleukin-6-­Rezeptorantagonist
Infusion alle vier Wochen, s.c.-Injektion (Fertigpen, -spritze) einmal wöchentlich
als Monotherapie oder in Kombination mit MTX
Sarilumab
Kevzara®
Sanofi
2017
Interleukin-6-­Rezeptorantagonist
s.c.-Injektion (Fertigpen, -spritze) alle zwei Wochen
als Monotherapie oder in Kombination mit MTX

MTX: Methotrexat; * bisher in D noch nicht in Verkehr

Glucocorticoide sollten bei jedem Patienten ausgeschlichen werden, sofern dies klinisch vertretbar ist. Eine Deeskalation der Basistherapie kann bei Patienten mit einer „sustained remission“ (anhaltende Remission) ohne Glucocorticoid­-Therapie erwogen werden. Die Deeskalation sollte auf einer gemeinsamen Entscheidung von Arzt und Patient beruhen.

Einschätzung des Nutzens der Biologika durch das IQWiG

Bereits im Jahre 2013 hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) eine Nutzenbewertung zur Anwendung von neun Biologika in der Zweitlinien-Therapie der rheumatoiden Arthritis vorgenommen. Wenn eine Monotherapie mit Methotrexat nicht den gewünschten Erfolg bringt oder gar nicht wirkt, kann in der Zweitlinie eine Kombinationstherapie aus Methotrexat und einem Biologikum erfolgen. Für jeden der einbezogenen Wirkstoffe (Kombinationstherapie aus Methotrexat und einem Biologikum) fand das IQWiG einen Nutzen in Bezug auf mindestens einen patientenrelevanten Endpunkt. Direktvergleiche zwischen Biologika waren 2013 jedoch kaum verfügbar. In der Hoffnung, dass es inzwischen mehr Vergleichsstudien gibt, hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) das IQWiG im November 2016 mit einer Nutzenbewertung der Biologika Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab und Tocilizumab im Vergleich untereinander sowohl in der Erstlinien-Therapie als auch in weiteren Therapielinien beauftragt. Die zu erstellende Nutzenbewertung wurde in sieben Teilfragestellungen zerlegt. Obwohl das IQWiG dafür 120 relevante Studien identifiziert hatte, konnte sie nur für drei dieser Teilfragestellungen jeweils ein Fazit ziehen und zwar:

  • für die Erstlinientherapie mit einem Biologikum,
  • für nachfolgende Therapien nach Methotrexat-Versagen,
  • für die Behandlung nach Versagen eines anderen ­Biologikums.

Dagegen waren für die folgenden vier Teilfragestellungen aufgrund der unzureichenden Datenlage keine Schlussfolgerungen möglich:

  • die Kombinationstherapie mit Methotrexat nach Methotrexat-Versagen und Vorbehandlung mit weiteren konventionellen, synthetisch hergestellten krankheitsmodifizierenden Antirheumatika,
  • die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und Vorbehandlung mit weiteren konventionellen, synthetisch hergestellten krankheitsmodifizierenden Antirheumatika,
  • die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und
  • die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und Biologikum-Versagen.

Nur wenige Unterschiede gefunden

Daher trifft das IQWiG in seinem vorläufigen Bericht folgende drei Kernaussagen:

Erstlinien-Behandlung: Beim Therapieziel „Klinische Remission“ gibt es für keines der untersuchten Biologika in Kombination mit MTX einen geringeren oder höheren Nutzen als für ein anderes. Dagegen war das Therapieziel „niedrige Krankheitsaktivität“ mit Adalimumab und mit Etanercept besser zu erreichen als mit Certolizumab Pegol oder Tocilizumab.

Zweitlinien-Behandlung mit Methotrexat (MTX) plus Biologikum, wenn MTX nicht oder nicht ausreichend gewirkt hat: Beim Therapieziel „Klinische Remission“ ergab sich für Abatacept, Adalimumab, Certolizumab Pegol und Golimumab ein höherer Nutzen als für Anakinra. Beim Therapieziel „niedrige Krankheitsaktivität“ zeigten Abatacept, Adalimumab und Infliximab gegenüber Anakinra einen größeren Nutzen. Im Endpunkt „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ war Golimumab Anakinra überlegen. In mehreren Endpunkten (z. B. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, schwerwiegende Infektionen) zeigten Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Golimumab und Infliximab einen größeren Nutzen als Certolizumab Pegol. Bei der Nebenwirkung „schwerwiegende Infektionen“ schnitten Adalimumab und Golimumab schlechter ab als Infliximab.

Wurde nach dem Versagen eines Biologikums auf ein anderes gewechselt, zeigte sich in den Studien kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Nutzen eines Biologikums gegenüber den anderen.

Ende Mai 2018 wurde diese vorläufige Nutzenbewertung publiziert. Nachdem im dritten Quartal Gelegenheit zur wissenschaftliche Erörterung unklarer Aspekte in den schriftlichen Stellungnahmen zum Bericht bestand, soll der Abschlussbericht Ende dieses Jahres an den G-BA über­geben werden. Die Veröffentlichung ist für Anfang 2019 ­geplant. |

Literatur

Fiehn C et al. Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten. S2e-Leitlinie. Z Rheumatol 2018;77(Suppl 2):34, online publiziert am 3. Juli 2018, Stand: April 2018, gültig bis April 2023, https://doi.org/10.1007/s00393-018-0481-y

DGRh empfiehlt zielgenaue Therapie und frühere Kontrolle. Vorab-Presskonferenz anlässlich des 46. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und der 32. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), Berlin, 5. September 2018

Biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe bei rheumatoider Arthritis. Dokumentation und Würdigung der Anhörung zum Berichtsplan. Hrsg.: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, (IQWiG), Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses Nr. A16-70, Version: 1.0, Stand: 29. Juni 2017

Biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe bei rheumatoider Arthritis. ­Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung). Hrsg.: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, (IQWiG), Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses Nr. A16-70, Version: 1.0, Stand: 30. Mai 2018

Rheumatoide Arthritis: Nur wenige Anhaltspunkte für Vorteile bestimmter Biologika gegenüber anderen. Pressemitteilung des Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom 6. Juni 2018, www.iqwig.de/de/presse/pressemitteilungen/2018/rheumatoide-arthritis-nur-wenige-anhaltspunkte-fuer-vorteile-bestimmter-biologika-gegenueber-anderen.9367.html, Abruf am 2. September 2018

Eckert N. Rheumatoide Arthritis: IQWiG bewertet Biologika – und findet in einigen Endpunkten Unterschiede. Medscape, Meldung vom 25. Juni 2018, https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4907071, Abruf am 31. August 2018

Herdegen T. Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis. In: Pharmako-logisch!, DAZ 2014;23:41-65

Fachinformationen der genannten Präparate

Autorin

Dr. Claudia Bruhn ist Apothekerin und arbeitet als freie Medizinjournalistin. Sie schreibt seit 2001 regelmäßig Beiträge für die DAZ.


Zielgerichtet behandeln und frühzeitig kontrollieren

Ein Interview mit Prof. Dr. med. Christoph Fiehn

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Prof. Dr. med. Christoph Fiehn

Vom 19. bis 22. September 2018 fand in Mannheim der 46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) statt. Dort wurde die S2e-Leitlinie „Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten“ dieser Fachgesellschaft vorgestellt. Wir sprachen mit dem Tagungspräsidenten Prof. Dr. med. Christoph Fiehn, Facharzt für Innere Medizin/Rheumatologie und Leiter einer Praxis für Rheumatologie und klinische Immunologie in Baden-Baden.

DAZ: Herr Professor Fiehn, welches sind die Besonderheiten der neuen Leitlinie?

Fiehn: Wir wollen mit dieser Leitlinie Impulse geben, um die Behandlungswirklichkeit der Patienten mit rheumatoider Arthritis in Deutschland zu verbessern. Denn eines der beiden Therapieziele, die komplette Remission, wird derzeit nur von etwa 30% der Behandelten innerhalb von sechs Monaten erreicht. Neu ist beispielsweise, dass die Steuerung der Behandlung enger gefasst wird. So soll der Patient nach Behandlungsbeginn innerhalb von sechs Wochen noch einmal einen Arztkontakt haben. Dabei geht es nicht darum, das Ansprechen der Therapie zu beurteilen, sondern darum, die Adhärenz des Patienten zu verbessern. Missverständnisse sollen dabei ausgeräumt, Nebenwirkungen erfragt werden. Der Patient soll Vertrauen in die Therapie gewinnen und gut damit zurechtkommen. Konzepte für die Delegation dieses Kontaktes an speziell ausgebildete rheumatologische Fachassistenten oder auch Methoden der Telemedizin werden entwickelt.

DAZ: Welche Maßnahmen sind vorgesehen, wenn der Patient das Therapieziel erreicht hat?

Fiehn: Ein Augenmerk haben wir in der Leitlinie auf die Deeskalation der Therapie gelegt. Sie sollte auf einer gemeinsamen Entscheidung von Arzt und Patient beruhen. Wenn das Therapieziel erreicht ist und der Zustand mindestens ein halbes Jahr anhält, sollen biologische DMARDs aber nicht abgesetzt werden. Stattdessen erfolgt zunächst entweder eine Reduktion der Dosis oder eine Verlängerung der Dosierungsintervalle. Mit der Deeskalation wollen wir die Behandlung der rheumatoiden Arthritis auch ökonomisch sinnvoll gestalten. Glucocorticoide werden stattdessen schon früh im Krankheitsverlauf soweit möglich reduziert und wenn möglich ganz abgesetzt.

DAZ: Wo sehen Sie die Rolle der Apotheker bei der Betreuung von Patienten mit rheumatoider Arthritis?

Fiehn: Die Zusammenarbeit mit den Apothekern ist uns sehr wichtig. Ich sehe ihre große Aufgabe im Bereich der Arzneimittelsicherheit. Ihr Sachverstand spielt beim Ausräumen von Missverständnissen vonseiten der Patienten bei der Anwendung der RA-Medikamente eine große Rolle. Diesbezüglich haben wir auch ein gemeinsames Projekt mit der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin.

DAZ: Vielen Dank für das Gespräch!

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