Arzneimittel und Therapie

Neues orales Antidiabetikum

DPP-4-Inhibitor Sitagliptin hemmt den Inkretin-Abbau

Sitagliptin (Januvia®) ist der erste Vertreter einer neuen Klasse oraler Antidiabetika, der DPP-4(Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren. Sitagliptin hemmt den Abbau des Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und erhöht damit den Spiegel von GLP-1. Als Folge senkt Sitagliptin den Blutzuckerspiegel effektiv und lang anhaltend, ohne dabei unerwünschte Effekte wie Hypoglykämien oder eine Gewichtszunahme zu verursachen.

Sitagliptin ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoffen indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Sitagliptin hebt die Spiegel der aktiven Inkretinhormone an und senkt so die Blutzuckerwerte bei Typ-2-Diabetikern.

Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Zu den Inkretinhormonen gehören zum Beispiel das Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und das Glucosedependent insulinotropic Peptid (GIP). Diese Hormone werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Wenn die Blutglucosekonzentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas.

In Tiermodellen verbessert die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren die Sensibilität der Beta-Zellen gegenüber Glucose und regt die Insulinsynthese und -freisetzung an. Bei höheren Insulinspiegeln wird die Glucoseaufnahme in die Gewebe verstärkt.

Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Dadurch sinkt der Blutglucosespiegel. Bei niedrigen Blutglucosespiegeln stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch unterdrückt es die Glucagonfreisetzung. Die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien beeinträchtigt GLP-1 nicht.

DPP-4 baut Inkretine ab

Die Aktivität von GLP-1 wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, das die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. Sitagliptin hemmt das DPP-4-Enzym potent und hoch selektiv. Dadurch steigt die Konzentration von GLP-1 und als Folge glucoseabhängig die Insulinfreisetzung, und der Glucagonspiegel sinkt.

Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduktion des Hämoglobin A1c (HbA1c) und zu erniedrigten Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten.

Gute Resorption, renale Ausscheidung

Sitagliptin wird einmal täglich oral in einer Dosis von 100 mg eingenommen. Es wird gut resorbiert, Spitzenplasmakonzentrationen treten ein bis vier Stunden nach der Einnahme auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt etwa 87%. Da die gleichzeitige Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hat, kann es unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Sitagliptin beeinflusst Enzyme des Cytochrom-P450-Systems nicht. Seine Halbwertszeit liegt zwischen acht und 14 Stunden.

Gute Wirkung in klinischen Studien

In mehreren doppelblinden, placebokontrollierten Studien zeigte Sitagliptin sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit Metformin oder Pioglitazon eine starke blutzuckersenkende Wirkung. Die Senkung der HbA1c -Werte fiel in den klinischen Studien mit Sitagliptin umso stärker aus, je höher der Ausgangswert lag.

In einer Studie zur Monotherapie mit 100 mg Sitagliptin täglich konnte nach 18 Wochen bei Typ-2-Diabetikern mit einem HbA1c -Ausgangswert von mehr als 9% dieser Wert um durchschnittlich 1,4 Prozentpunkte gesenkt werden.

In einer Studie zur Kombinationstherapie mit Metformin und 100 mg Sitagliptin täglich wurde der HbA1c -Ausgangswert von 8% nach 24 Wochen bei Typ-2-Diabetikern im Durchschnitt zusätzlich um 0,7 Prozentpunkte gesenkt.

Bei einer Kombination von Sitagliptin und Metformin oder Pioglitazon erreichten etwa doppelt so viele Patienten einen HbA1c -Zielwert von 7% wie unter einer Monotherapie mit den etablierten Antidiabetika.

Keine Gewichtszunahme

Sitagliptin wurde gut vertragen, das Gewicht erhöhte sich nicht, und Hypoglykämien traten nicht häufiger auf als unter einer Placebotherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen von Sitagliptin waren Schnupfen oder verstopfte Nase sowie Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Diarrhö und Gelenkschmerzen.

DPP-4 hat im Organismus zahlreiche weitere wichtige physiologische Funktionen, und eine Langzeitblockade kann möglicherweise unerwünschte Auswirkungen haben. DPP-4 hat nicht nur zahlreiche Peptidhormone als Substrate, sondern es stimuliert auch die T-Zell-Proliferation und inaktiviert Zytokine wie den Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha). Die Aktivität von DPP-4 ist bei zahlreichen Krankheitszuständen vermindert, unter anderem bei Depressionen. Bei den bisher getesteten DPP-4-Inhibitoren sind jedoch noch keine stärkeren unerwünschten Wirkungen aufgetreten.

Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel ist gering. Zur Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Hypoglykämien führen, wie Sulfonylharnstoffen oder Insulin, liegen keine ausreichenden Daten vor.

Quelle

Ahren, B.; et al.: Improved meal-related ß-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 28 , 1936-1940 (2005).

Aschner, P.; et al.: Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 29, 2632-2637 (2006).

Bergman, A. J.; et al.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healtha male volunteers. Clin Ther 28, 55-72 (2006).

Herman, G. A.; et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healtha subjects: Results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. Clin. Pharmacol. Ther. 78 , 675-688 (2005).

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Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und Gastric Inhibitory Peptide (GIP) werden auch unter dem Begriff Inkretine zusammengefasst. Die Synthese dieser Darmhormone hängt von der oral aufgenommenen Menge an Kohlenhydraten ab. So steigt der Spiegel an GLP-1 und GIP nach oraler Glucoseaufnahme wesentlich stärker als nach einer intravenösen Injektion von Glucose, was als Inkretin-Effekt bezeichnet wird. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes werden weniger Inkretine als bei Gesunden produziert.
Da Inkretine nur bei entsprechend hohen Glucosespiegeln wirken, ist die Gefahr einer Hypoglykämie gering, wenn sie extern zugeführt werden.
GLP-1 selbst eignet sich nicht als Arzneimittel, denn es wird im Körper innerhalb von wenigen Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) inaktiviert, die N-terminal an Position 8 schneidet, so dass inaktives GLP-1 (9–36) entsteht.
Hier wirkt das neue Sitagliptin: Es blockiert das Enzym DPP-4 und erhöht damit den Spiegel von GLP-1 und GIP. Gliptine wie Sitagliptin wirken damit bedarfsgerecht nur dann, wenn das Hormon GLP-1 nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet wird.
Als weitere neue Option zur Behandlung des Typ-2-Diabetes wurde Anfang April das Inkretin-Analogon Exenatide (Byetta®) eingeführt. Eine weitere Substanz dieser Klasse, Liraglutide, befindet sich noch in der Entwicklung. Inkretin-Analoga ahmen die Wirkungen von GLP-1 nach.
Steckbrief: Sitagliptin
Handelsname: Januvia
Hersteller: MSD Sharp & Dohme GmbH, München.
Einführungsdatum: 15. April 2007.
Zusammensetzung: Eine Tablette enthält 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose (E 460), Calciumhydrogenphosphat (E 341), Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b), Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.). Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol (3350), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).
Packungsgrößen, Preise und PZN: 28 Tabletten, 61,65 Euro, PZN 0814748; 98 Tabletten, 191,72 Euro, PZN 0817103.
Stoffklasse: Antidiabetika; DPP-4-Inhibitor, ATC-Code: A10BH01.
Indikation: Behandlung des Typ-2-Diabetes in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoffen.
Dosierung: Einmal täglich 100 mg.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Nebenwirkungen: Hypoglykämie; Flatulenz, Obstipation; Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Ödeme.
Wechselwirkungen: Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel ist gering. Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten bei einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin überwacht werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass Schwindel und Schläfrigkeit auftreten können.
Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren und dual wirkende PPAR-Agonisten.
Neue Therapiemöglichkeiten bei Diabetes mellitus Typ 2.
Med Monatsschr Pharm 2006;29(3):93-6.

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