Typ-2-Diabetes

Vildagliptin wird in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle eingesetzt und senkt signifikant den HbA_1c -Wert.

Wie Sitagliptin hemmt Vildagliptin den Abbau des Darmhormons Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1), das auch als Inkretinhormon bezeichnet wird, und erhöht damit dessen Blutspiegel. Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Zu den Inkretinhormonen gehören außer GLP-1 auch das Glucose-dependent insulinotropic Peptid (GIP). Diese Hormone werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Wenn die Blutglucosekonzentrationen erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas. Außerdem hemmt GLP-1 die postprandiale Glucagonfreisetzung, die Magenentleerung und verzögert die Nährstoffabsorption vom Darm in den Blutkreislauf. Bei erhöhtem Blutzucker senkt GLP-1 auch den Appetit und die hepatische Glucoseproduktion.

Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Dadurch sinkt der Blutglucosespiegel. Bei niedrigen Blutglucosespiegeln stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch unterdrückte es die Glucagonfreisetzung. Die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien beeinträchtigt GLP-1 nicht.

DPP-4 baut Inkretine ab

Die Aktivität von GLP-1 wird durch das Enzym DPP 4 begrenzt, das die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. DPP-4-Inhibitoren hemmen dieses Enzym. Dadurch steigt die Konzentration von GLP-1 und als Folge glucoseabhängig die Insulinfreisetzung, und der Glucagonspiegel sinkt.

Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduktion des Hämoglobin A_1c (HbA_1c) und zu erniedrigten Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten.

Hemmstoffe Sitagliptin und Vildagliptin

Die DPP-4-Inhibitoren Vildagliptin und Sitagliptin haben zwar einen vergleichbaren Wirkungsmechanismus, unterscheiden sich jedoch in ihrer Molekülstruktur und ihrer Pharmakokinetik.

Während Sitagliptin am Rezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt, ist Vildagliptin ein Substrat von DPP 4 und hemmt ein Rezeptormolekül mit etwa zwei Stunden deutlich länger. Dieser Unterschied schlägt sich nicht in der Dosierung nieder: Beide Substanzen wirken, wenn sie in einer Dosis von 100 mg einmal täglich eingenommen werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis Vildagliptin beträgt 100 mg, wenn es in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Thiazolidindion gegeben wird. Die 100-mg-Dosis kann entweder einmal täglich morgens oder aufgeteilt in zwei 50-mg-Dosen morgens und abends gegeben werden.

Wenn Vildagliptin in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich morgens.

Höhere Dosen als 100 mg werden nicht empfohlen. Vildagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Für Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Funktionsstörung der Niere und für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Vildagliptin ebenso wie von Sitagliptin nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Funktionsstörung der Leber ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit einer schweren Funktionsstörung der Leber wird die Anwendung von Vildagliptin nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Erfahrungen mit Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber begrenzt sind, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Vildagliptin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, weil Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit fehlen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht Plasmaspitzenkonzentrationen nach 1,7 Stunden. Vildagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%, die Plasmaproteinbindung ist mit 9,3% gering.

Vildagliptin wird zu rund 70% hauptsächlich in den Nieren zu einem unwirksamen Metaboliten abgebaut. Cytochrom-P-450-Enzymen spielen beim Abbau von Vildagliptin keine messbare Rolle, Vildagliptin hemmt oder induziert diese Enzyme nicht. Deshalb wird wahrscheinlich die metabolische Clearance von Vildagliptin auch nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst, die CYP 450 hemmen oder induzieren.

Nach oraler Anwendung von Vildagliptin werden etwa 85% der Dosis im Urin ausgeschieden, 15% in den Fäzes. 23% der Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt nach oraler Anwendung etwa drei Stunden.

Nebenwirkungen

Daten zur Unbedenklichkeit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens zwölfwöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimittels war nicht erforderlich. Vildagliptin führte nicht zu schweren Hypoglykämien. In klinischen Studien traten gelegentlich Hypoglykämien auf bei Patienten, die Vildagliptin plus Pioglitazon (0,3%) und häufig bei Patienten, die Placebo plus Pioglitazon (1,9%) erhielten.

Vildagliptin führte zusätzlich zu Pioglitazon zu einer Erhöhung des Körpergewichts. Unter Placebo-Behandlung betrug der absolute Anstieg des Körpergewichts 1,4 kg, unter 100 mg täglich Vildagliptin 2,7 kg. Wenn 100 mg Vildagliptin täglich zusätzlich zu einer laufenden Therapie mit Pioglitazon (in maximaler Dosis von 45 mg täglich) eingenommen wurde, waren periphere Ödeme mit einer Inzidenz von 7,0% häufiger als mit 2,5% für Pioglitazon allein. Weitere Nebenwirkungen von Vildagliptin in der Kombinationstherapie waren Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit.

In kontrollierten Monotherapie-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr erhöhten sich die Leberwerte teilweise auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert. Daher wird empfohlen, entsprechende Leberfunktionstests durchzuführen. Bei einem Anstieg von Aspartam-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Vildagliptin abzusetzen. Es sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Die Erfahrungen zur Vildagliptin-Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) I und II sind begrenzt. Vildagliptin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV vorliegen; wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Ahren B, Foley JE, Pacini G, et al.: Improved meal-related β-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005; 28: 1936-40.

Ristic S, Byiers S, Foley J, et al.: Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 692-8.

Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Berlin; Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Tübingen; Dr. Michael Jecht, Berlin; Dr. Gerhard Klausmann, Aschaffenburg: Einführungs-Pressekonferenz "Intelligente Diabetestherapie: Der neue DPP-4-Inhibitor von Novartis", Berlin, 13. September 2007, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.