Arzneimittel und Therapie

Typ-2-Diabetes

Zulassung für neuen DPP-4-Inhibitor Vildagliptin erteilt

Vildagliptin (Galvus®) ist nach Sitagliptin (Januvia®), das im April eingeführt wurde, der zweite Vertreter der DPP-4(Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren, der in Deutschland zugelassen wurde und voraussichtlich 2008 eingeführt werden soll, so Novartis. DPP-4-Inhibitoren hemmen den Abbau des Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und erhöhen damit den Spiegel von GLP-1. Als Folge senken sie den Blutzuckerspiegel effektiv und lang anhaltend, ohne dabei unerwünschte Effekte wie Hypoglykämien oder eine Gewichtszunahme zu verursachen.

Vildagliptin wird in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle eingesetzt und senkt signifikant den HbA1c -Wert.

Wie Sitagliptin hemmt Vildagliptin den Abbau des Darmhormons Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1), das auch als Inkretinhormon bezeichnet wird, und erhöht damit dessen Blutspiegel. Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Zu den Inkretinhormonen gehören außer GLP-1 auch das Glucose-dependent insulinotropic Peptid (GIP). Diese Hormone werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Wenn die Blutglucosekonzentrationen erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas. Außerdem hemmt GLP-1 die postprandiale Glucagonfreisetzung, die Magenentleerung und verzögert die Nährstoffabsorption vom Darm in den Blutkreislauf. Bei erhöhtem Blutzucker senkt GLP-1 auch den Appetit und die hepatische Glucoseproduktion.

Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Dadurch sinkt der Blutglucosespiegel. Bei niedrigen Blutglucosespiegeln stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch unterdrückte es die Glucagonfreisetzung. Die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien beeinträchtigt GLP-1 nicht.

DPP-4 baut Inkretine ab

Die Aktivität von GLP-1 wird durch das Enzym DPP 4 begrenzt, das die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. DPP-4-Inhibitoren hemmen dieses Enzym. Dadurch steigt die Konzentration von GLP-1 und als Folge glucoseabhängig die Insulinfreisetzung, und der Glucagonspiegel sinkt.

Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduktion des Hämoglobin A1c (HbA1c) und zu erniedrigten Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten.

Hemmstoffe Sitagliptin und Vildagliptin

Die DPP-4-Inhibitoren Vildagliptin und Sitagliptin haben zwar einen vergleichbaren Wirkungsmechanismus, unterscheiden sich jedoch in ihrer Molekülstruktur und ihrer Pharmakokinetik.

Während Sitagliptin am Rezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt, ist Vildagliptin ein Substrat von DPP 4 und hemmt ein Rezeptormolekül mit etwa zwei Stunden deutlich länger. Dieser Unterschied schlägt sich nicht in der Dosierung nieder: Beide Substanzen wirken, wenn sie in einer Dosis von 100 mg einmal täglich eingenommen werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis Vildagliptin beträgt 100 mg, wenn es in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Thiazolidindion gegeben wird. Die 100-mg-Dosis kann entweder einmal täglich morgens oder aufgeteilt in zwei 50-mg-Dosen morgens und abends gegeben werden.

Wenn Vildagliptin in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich morgens.

Höhere Dosen als 100 mg werden nicht empfohlen. Vildagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Für Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Funktionsstörung der Niere und für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Vildagliptin ebenso wie von Sitagliptin nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Funktionsstörung der Leber ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit einer schweren Funktionsstörung der Leber wird die Anwendung von Vildagliptin nicht empfohlen.

Bei älteren Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Erfahrungen mit Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber begrenzt sind, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Vildagliptin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, weil Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit fehlen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht Plasmaspitzenkonzentrationen nach 1,7 Stunden. Vildagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%, die Plasmaproteinbindung ist mit 9,3% gering.

Vildagliptin wird zu rund 70% hauptsächlich in den Nieren zu einem unwirksamen Metaboliten abgebaut. Cytochrom-P-450-Enzymen spielen beim Abbau von Vildagliptin keine messbare Rolle, Vildagliptin hemmt oder induziert diese Enzyme nicht. Deshalb wird wahrscheinlich die metabolische Clearance von Vildagliptin auch nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst, die CYP 450 hemmen oder induzieren.

Nach oraler Anwendung von Vildagliptin werden etwa 85% der Dosis im Urin ausgeschieden, 15% in den Fäzes. 23% der Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt nach oraler Anwendung etwa drei Stunden.

Nebenwirkungen

Daten zur Unbedenklichkeit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens zwölfwöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimittels war nicht erforderlich. Vildagliptin führte nicht zu schweren Hypoglykämien. In klinischen Studien traten gelegentlich Hypoglykämien auf bei Patienten, die Vildagliptin plus Pioglitazon (0,3%) und häufig bei Patienten, die Placebo plus Pioglitazon (1,9%) erhielten.

Vildagliptin führte zusätzlich zu Pioglitazon zu einer Erhöhung des Körpergewichts. Unter Placebo-Behandlung betrug der absolute Anstieg des Körpergewichts 1,4 kg, unter 100 mg täglich Vildagliptin 2,7 kg. Wenn 100 mg Vildagliptin täglich zusätzlich zu einer laufenden Therapie mit Pioglitazon (in maximaler Dosis von 45 mg täglich) eingenommen wurde, waren periphere Ödeme mit einer Inzidenz von 7,0% häufiger als mit 2,5% für Pioglitazon allein. Weitere Nebenwirkungen von Vildagliptin in der Kombinationstherapie waren Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit.

In kontrollierten Monotherapie-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr erhöhten sich die Leberwerte teilweise auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert. Daher wird empfohlen, entsprechende Leberfunktionstests durchzuführen. Bei einem Anstieg von Aspartam-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Vildagliptin abzusetzen. Es sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Die Erfahrungen zur Vildagliptin-Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) I und II sind begrenzt. Vildagliptin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV vorliegen; wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Quelle

Ahren B, Foley JE, Pacini G, et al.: Improved meal-related β-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005; 28: 1936-40.

Ristic S, Byiers S, Foley J, et al.: Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 692-8.

Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Berlin; Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Tübingen; Dr. Michael Jecht, Berlin; Dr. Gerhard Klausmann, Aschaffenburg: Einführungs-Pressekonferenz "Intelligente Diabetestherapie: Der neue DPP-4-Inhibitor von Novartis", Berlin, 13. September 2007, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

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GLP-1 und GIP (Gastric Inhibitory Peptide) werden auch unter dem Begriff Inkretine zusammengefasst. Die Synthese dieser Darmhormone hängt von der oral aufgenommenen Menge an Kohlenhydraten ab. So steigt der Spiegel an GLP-1 und GIP nach oraler Glucoseaufnahme wesentlich stärker als nach einer intravenösen Injektion von Glucose, was als Inkretin-Effekt bezeichnet wird. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes werden weniger Inkretine als bei Gesunden produziert. Da Inkretine nur bei entsprechend hohen Glucosespiegeln wirken, ist die Gefahr einer Hypoglykämie gering, wenn sie extern zugeführt werden.
GLP-1 selbst eignet sich nicht als Arzneimittel, denn es wird im Körper innerhalb von wenigen Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) inaktiviert, die N-terminal an Position 8 schneidet, so dass inaktives GLP-1 (9-36) entsteht.
Hier wirken die Gliptine: Sie blockieren das Enzym DPP 4 und erhöhen damit den Spiegel von GLP-1 und GIP. Gliptine wirken damit bedarfsgerecht nur dann, wenn das Hormon GLP-1 nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet wird.
Handelsname: Galvus
Hersteller: Novartis Pharma, Nürnberg
Einführungsdatum: voraussichtlich 2008
Zusammensetzung: Jede Tablette enthält 50 bzw. 100 mg Vildagliptin. Sonstige Bestandteile: Lactose, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat
Packungsgrößen, Preise und PZN: Galvus 50 mg: 28 Tabletten, 62,11 Euro, PZN 2534071; 112 Tabletten, 219,52 Euro, PZN 2546507. Galvus 100 mg: 28 Tabletten, 62,11 Euro, PZN 2615332; 112 Tabletten, 219,52 Euro, PZN 2620706.
Stoffklasse: Antidiabetika; DPP-4-Inhibitor. ATC-Code: A10BH02.
Indikation: Zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ II, wenn Diät und körperliche Aktivität alleine nicht ausreichen, in einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion.
Dosierung: Einmal täglich 100 mg oder zweimal täglich 50 mg.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Nebenwirkungen: Vildagliptin plus Metformin: Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit. Vildagliptin plus Sulfonylharnstoff: Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie. Vildagliptin plus Thiazolidindion: Anstieg des Körpergewichts, periphere Ödeme.
Wechselwirkungen: Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln. Studien zu einer Kombination von Vildagliptin mit Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Glucocorticoiden, Schilddrüsenarzneimitteln und Sympathomimetika verringert werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Die Anwendung bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung oder bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen. Vor Beginn der Therapie mit Vildagliptin sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, um den Ausgangswert des Patienten zu bestimmen, und anschließend in regelmäßigen Abständen; bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte Vildagliptin nicht angewendet werden. Vildagliptin sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, die Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III bis IV wird nicht empfohlen. Eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera wird empfohlen. Bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass Schwindel und Schläfrigkeit auftreten können.
Vildagliptin
GLP-1 und GIP (Gastric Inhibitory Peptide) werden unter dem Begriff Inkretine zusammengefasst. GLP-1 selbst eignet sich nicht als Arzneimittel, denn es wird im Körper innerhalb von wenigen Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) inaktiviert. Hier wirken die Gliptine: Sie blockieren das Enzym DPP 4 und erhöhen damit den Spiegel von GLP-1 und GIP. Gliptine wie Sitagliptin wirken damit bedarfsgerecht nur dann, wenn das Hormon GLP-1 nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet wird.

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