Diabetes mellitus Typ 2

Das Inkretinsystem als Basis neuer Antidiabetika

Von Bettina Hellwig, Stuttgart
Sulfonylharnstoffe, Biguanide und Insulin werden schon seit mehreren Jahrzehnten zur Therapie des Typ-2-Diabetes eingesetzt. In den letzten 15 Jahren kamen Glucosidaseinhibitoren, Glinide und Glitazone hinzu. Die neueste Entwicklung sind Inkretinmimetika und DPP4-Inhibitoren. Nach den ersten Vertretern Exenatide, Sitagliptin und Vildagliptin werden weitere dieser Substanzen entwickelt, die auf das Inkretinsystem wirken. Einige davon stehen vor der Markteinführung.
Exendin , das natürliche Vorbild für das synthetische Inkretinmimetikum Exenatide, kommt im Speichel der seltenen, nordamerikanischen Krustenechse (Gila-Monster) vor.
Foto: Lilly Pharma

Antidiabetika wie Metformin, Sulfonylharnstoffe und Glitazone stimulieren die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse und/oder senken die Insulinresistenz.

Das Inkretinanalogon Exenatide und der DPP-4-Inhibitor Sita-gliptin waren die ersten Wirkstoffe auf dem Markt, die das Inkretinsystem beeinflussen. Die neuen Substanzen eignen sich zur Behandlung von Menschen mit Typ-2-Diabetes, die ihren Blutzucker mit herkömmlichen oralen Antidiabetika nicht ausreichend gut einstellen können. Im Gegensatz zu anderen Antidiabetika hängt die Wirkung der neuen Substanzen von der Höhe des Blutglucosespiegels ab, weshalb die Gefahr einer Hypoglykämie deutlich geringer ist.

Zu einer Hypoglykämie kommt es, wenn der Blutzuckerspiegel im Blut auf einen zu niedrigen Wert fällt. Mögliche Symptome sind Zittern, Schwindel, Schwitzen, Hunger, Kopfschmerzen, bleiche Hautfarbe, plötzlicher Stimmungswechsel oder Änderungen im Verhalten, ungeschickte oder ruckartige Bewegungen, Krampfanfälle, Verwirrtheit und Bewusstseinsverlust.

Glucoseabhängige Wirkung

Inkretine sind Peptidhormone, die im Dünndarm gebildet werden. Sie sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Wichtige Vertreter der Inkretine sind das Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Wenn der Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit erhöht ist, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Betazellen des Pankreas. Die gesteigerte Insulinfreisetzung nach oraler Glucoseaufnahme wird als Inkretineffekt bezeichnet.

GLP-1 hemmt zusätzlich die Glucagonsekretion der Alphazellen, verzögert die Magenentleerung und steigert das Sättigungsgefühl. All diese Wirkungen hängen von der Glucosekonzentration im Blut ab. Das heißt: Die Insulinsekretion wird nur bei hohen Glucosekonzentrationen stimuliert.

Exenatide: Analogon wird verzögert abgebaut

Das Peptid GLP-1 wird innerhalb weniger Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) abgebaut, das N-terminal an Position 8 schneidet, so dass inaktives GLP-1 (9-36) entsteht. GLP-1 war deshalb bisher als Arzneistoff nicht zu verwenden. Länger wirksame neue Analoga von GLP-1 sind Exenatide und Liraglutide.

Mit Exenatide kam im April 2007 das erste stabile Inkretin-analogon unter dem Markennamen Byetta® (Lilly) auf den Markt. Exenatide ist ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren, eine synthetische Version von Exendin-4, das ursprünglich aus dem Speichel der giftigen Echse Heloderma suspectum (Gila monster) aus Arizona isoliert wurde. Diese Echse nimmt nur viermal im Jahr Nahrung auf und schaltet ihr Pankreas den Rest der Zeit aus. Nach den Mahlzeiten steigt das Hormon im Blut der Echse an und hat vermutlich endokrine Funktionen. Wahrscheinlich wird bei Nahrungsaufnahme das Pankreas über die Sekretion von Exendin-4 eingeschaltet.

Als Analogon von GLP-1 bindet Exenatide an denselben Rezeptor wie das natürliche Hormon und induziert im Organismus die gleichen Reaktionen. Exenatide stimuliert beim Menschen, ähnlich wie das natürliche GLP-1, glucoseabhängig die Insulinfreisetzung, hemmt die postprandiale Glucagonfreisetzung und verzögert die Magenentleerung und damit die Nährstoffabsorption vom Darm in den Blutkreislauf. Als Folge sinkt der Blutzucker, und die Insulinsekretion geht wieder zurück. Unter Exenatide ähnelt der Stoffwechsel der physiologischen Situation: Wenn der Blutzucker niedrig ist, wird kein Insulin sezerniert. So ist die Gefahr von Hypoglykämien gering.

Exenatide hat eine Halbwertszeit von 2,4 Stunden und wird mit einem Pen-Injektor in Dosen von 5 und 10 Mikrogramm zweimal täglich subkutan gespritzt. Die Dosierung ist fest und hängt nicht vom Blutzuckerspiegel ab, weshalb Dosisanpassungen und Blutzucker-Selbstmessungen nicht erforderlich sind.

Im Gegensatz zu anderen Antidiabetika führt Exenatide zu keiner Gewichtszu- sondern eher zu einer -abnahme. Wahrscheinlich liegt das an der gesteigerten gastralen Perzeption sowie einem reduzierten Hungergefühl und reduzierter Nahrungsaufnahme durch zentrale Effekte im Hirnstamm und Hypothalamus.

Die unerwünschten Wirkungen von Exenatide ergeben sich aus dem Wirkungsmechanismus: Übelkeit und Völlegefühl stehen im Vordergrund, wahrscheinlich als Folge der verzögerten Magenentleerung. Diese Nebenwirkungen sind jedoch mild bis moderat und treten vor allem in den ersten Tagen und Wochen bei Behandlungsbeginn auf.

DPP-4-Inhibitoren auf dem Markt und in klinischer Entwicklung
DPP-4-
Inhibitor
Handelsname
Firma
Entwicklungs-
stand
Alogliptin
Takeda
Phase III, Zulassung ist beantragt
BI 1356
Boehringer
Phase III
Denagliptin
Glaxo Smith Kline
Phase III
Linagliptin
Ondero
(geplant)
Boehringer
Ingelheim
Phase III
Saxagliptin
Onglyza
(geplant)
Bristol-Myers
Squibb,
AstraZeneca
Phase III
Sitagliptin
Januvia®
MSD
eingeführt
Vildagliptin
Galvus®
Novartis
eingeführt

Liraglutide: einmal täglich

Liraglutide (vorgesehener Handelsname Victoza® , Novo Nordisk) ist ein weiteres lang wirksames GLP-1-Analogon, das vor der Markteinführung steht. Liraglutide besitzt eine Seitenkette aus Fettsäuren, durch welche die Substanz im subkutanen Gewebe und im Blut an Albumin gebunden und das N-terminale Ende vor einem Abbau geschützt wird. Das aktive GLP-1 wird langsam und gleichmäßig aus der Albuminbindung freigesetzt.

Nach subkutaner Injektion weist Liraglutide eine Halbwertszeit von elf bis 15 Stunden auf und muss daher nur einmal täglich gespritzt werden. Die Zulassung bei der US-amerikanischen FDA und bei der europäischen EMEA ist beantragt.

Beim GLP-1-Analogon Albiglutide (vorgesehener Handelsname Syncria® , GlaxoSmithKline) wird der Abbau durch die genetische Fusion mit Humanalbumin verhindert. Albiglutide befindet sich in Phase II der klinischen Entwicklung.

"Gliptine" hemmen Abbau von GLP-1

Statt die Wirkung von GLP-1 für die Therapie mit einem Analogon nachzuahmen, lässt sich ein insulinsteigernder Effekt auch erzielen, indem der enzymatische GLP-1-Abbau verhindert wird. Über diesen Mechanismus wirken die trotz unterschiedlicher chemischer Struktur als "Gliptine" bezeichneten Substanzen Sitagliptin und Vildagliptin. Sie wirken damit bedarfsgerecht nur dann, wenn das Hormon GLP-1 nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet wird und damit physiologischer als GLP-1-Analoga. Im Gegensatz zu Exenatide können Sitagliptin und Vildagliptin oral gegeben werden.

Kein Hypoglykämie-Risiko mit Sitagliptin

Sitagliptin ist seit April 2007 bei uns unter dem Markennamen Januvia® (MSD) auf dem Markt. Es hemmt DPP-4 kompetitiv.

Sitagliptin ist bei Typ-2-Diabetikern zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Metformin indiziert, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit Metformin den Blutzucker nicht ausreichend senken. In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann Sitagliptin eingesetzt werden, wenn Diät und Bewegung plus eine Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist. Wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Wirkstoffen den Blutzucker nicht ausreichend senken, kann Sitaglipin auch in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin eingesetzt werden,

Sitagliptin wird einmal täglich in einer Dosierung von 100 mg eingenommen. Es wird gut resorbiert. 70 bis 80% einer Dosis werden vorwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt zwischen acht und 14 Stunden. Sitagliptin hemmt oder induziert CYP450-Isoenzyme nicht.

Vorteile von Sitagliptin im Vergleich zum Inkretin-Mimetikum Exenatide sind die orale Applikation, die fehlenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit und die geringeren Kosten. Allerdings nehmen die Patienten unter der Therapie mit Sitagliptin im Gegensatz zu Exenatide nicht ab.

Sitagliptin verbesserte in klinischen Studien HbA1c -Werte und die Blutzuckerwerte. Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit mindestens 5% und häufiger als unter Placebo) in den klinischen Studien waren eine verstopfte oder laufende Nase, Halsschmerzen, Infektion der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.

Auch wurde kein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko durch die zusätzliche Gabe von Sitagliptin festgestellt. Im Vergleich zum Sulfonylharnstoff Glipizid war unter der Therapie mit Sitagliptin in einer 52-wöchigen Studie bei mehr als 1000 Patienten das Risiko für eine Hypoglykämie um über 90% geringer. Beide Arzneimittel wurden zusätzlich zu einer Metformin-Therapie bei Typ-2-Diabetikern eingesetzt.

Zweiter Vertreter Vildagliptin

Als zweiter Vertreter der DPP-4-Inhibitoren wurde im Mai 2008 Vildagliptin (Galvus® , Novartis Pharma) eingeführt. Neben den Monopräparaten sind auch zwei Kombinationspräparate auf dem Markt: In Janumet® werden 50 mg Sitagliptin, in Eucreas® 50 mg Vildagliptin mit jeweils 850 und 1000 mg Metformin kombiniert.

Das Adamantan-Derivat Vilda-gliptin wurde nach dem Entdecker der DPP-4-Inhibitoren, dem Chemiker Dr. Edwin Villhauer, benannt. Vildagliptin ist ein Substrat von DPP-4.

Wie Sitagliptin ist Vildagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder einem Thiazolidindion indiziert, wenn der Blutzuckerspiegel mit diesen Mitteln nicht ausreichend gesenkt werden kann. Zur Monotherapie sind weder Sitagliptin noch Vildagliptin zugelassen, ebenso nicht für die Kombination mit Insulin.

Vildagliptin wird unabhängig von der Nahrung oral in einer Dosis von einmal täglich 50 mg eingenommen, wenn es mit Sulfonylharnstoffen kombiniert wird, und zweimal täglich 50 mg in Kombination mit Metformin und Glitazonen.

Die Substanz wird rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden 100 Minuten nach der Einnahme erreicht, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%. Vildagliptin wird durch Hydrolyse in den Nieren abgebaut und zu über 85% mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt bei drei Stunden. Bei einer Niereninsuffizienz kann die aktive Form akkumulieren, daher wird die Anwendung hier nicht empfohlen. Da Vildagliptin nicht über das CYP450-System verstoffwechselt wird und diese Enzyme weder hemmt noch induziert, werden keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet.

Häufige Nebenwirkungen in Kombination mit Metformin waren Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit, in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel sowie Asthenie. Bei Kombination mit einem Thiazolidindion kam es zum Anstieg des Körpergewichts und zu peripheren Ödemen.

Das Körpergewicht stieg in klinischen Studien nicht, wenn Vildagliptin als Monotherapeutikum oder zusätzlich zu Metformin oder Glimepirid eingenommen wurde, dagegen stieg es in Kombination mit Pioglitazon.

Weitere Vertreter vor der Markteinführung

Um einen raschen Abbau der DPP-4-Inhibitoren zu verhindern, werden Molekülteile eingeführt, die den enzymatischen Abbau sterisch behindern. Bei Vildagliptin ist dies ein Adamantan-Rest.

Bei Saxagliptin (vorgesehener Handelsname Onglyza® , Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca), das sich derzeit in Phase III der klinischen Prüfungen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes befindet, ist die Adamantan-Gruppe hydroxyliert, um sie weiter zu stabilisieren. Die Zulassung von Saxagliptin in den USA und in Europa ist beantragt.

Alogliptin (Takeda) befindet sich ebenfalls in Phase III der klinischen Entwicklung, die Zulassung in den USA ist beantragt. Der Zulassungsantrag stützt sich auf sechs klinische Studien der Phase III, an denen mehr als 2000 Patienten in 220 Diabeteszentren weltweit teilnahmen. Untersucht wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin als tägliche Einmaldosis in der Monotherapie in Ergänzung zu Diät und körperlichem Training sowie in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffe, Metformin, Glitazone und Insulin.

Denagliptin von GlaxoSmith-Kline besitzt eine verzweigte Seitenkette und befindet sich in Phase-III-Studien.

Linagliptin (vorgesehener Handelsname Ondero® , Boehringer Ingelheim) befindet sich in Phase III der klinischen Studien. Ein derzeit laufendes breit angelegtes klinisches Studienprogramm hat das Ziel, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Linagliptin bei Langzeiteinnahme zu belegen.


Literatur

Ahren B, Foley JE, Pacini G, et al.: Improved meal-related ß-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005;28:1936 – 40.

Aschner P, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006 Dec;29:2632 – 7.

Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006 Dec; 29:2638 – 43.

Bergman AJ, Stevens C, Zhou Y, et al.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healtha male volunteers. Clin Ther 2006; 28:55 – 72.

Herman GA, Stevens C, Van Dyck K, et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healtha subjects: Results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther 2005;78:675 – 88.

Augeri D, et al.: Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2005;48 (15): 5025 – 37.
Die Cyanopyrrolidine Vildagliptin (Galvus®), Saxagliptin und Denagliptin.
Sitagliptin (Januvia) ist der erste DPP-4-Inhibitor, der auf den Markt kam. Er unterscheidet sich in seiner chemischen Struktur grundlegend von den Cyanopyrrolidinen Vilda-, Saxa- und Denagliptin.
GLP-1 und GIP werden unter dem Begriff Inkretine zusammengefasst. GLP-1 selbst eignet sich nicht als Arzneimittel, denn es wird im Körper innerhalb von wenigen Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) inaktiviert. Hier wirken die auch als „Gliptine“ bezeichneten DPP-4-Inhibitoren (z. B. Vilda- und Sitagliptin): Sie blockieren das Enzym DPP-4 und erhöhen damit den Spiegel von GLP-1 und GIP. Sie wirken damit bedarfsgerecht nur dann, wenn das Hormon GLP-1 nach einer Kohlenhydrataufnahme auch ausgeschüttet wird.

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