Arzneimittel und Therapie

Kardiotoxizität: Wann für wen welches Schmerzmittel?

Die Diskussion um die Kardiotoxizität der Coxibe hat dazu geführt, dass auch die traditionellen nicht-steroidalen Antiphlogistika einer kritischen Prüfung unterzogen wurden. Die Europäische Zulassungsbehörde EMEA hat dazu soeben eine positive Nutzen-Risiko-Bewertung veröffentlicht. Die generelle Handlungsanweisung lautet: Schmerzmittel sollen so niedrig dosiert und so kurz wie möglich eingesetzt werden. Was bedeutet das für die Praxis? Darüber haben wir mit dem Pharmakologen Prof. Dr. Kay Brune, Erlangen, gesprochen.

In den vergangenen Monaten sind eine Reihe von Publikationen zu kardiovaskulären Risiken von Cyclooxygenasehemmern erschienen, unter anderem zwei wichtige Metaanalysen, die für die Nutzen-Risiko-Bewertung der nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) durch die EMEA sicher eine wichtige Rolle gespielt haben dürften. Bei den Metaanalysen handelt es sich zum einem um eine Untersuchung der Universität Oxford und zum anderen um eine australische Studie (siehe auch DAZ Nr. 44/2006, S. 36). In beiden Studien hatte sich gezeigt, dass Diclofenac und hochdosiertes Ibuprofen ein ähnlich hohes kardiotoxisches Potenzial haben wie der vom Markt genommene selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer Rofecoxib.

d:

Herr Professor Brune, welche Schlussfolgerungen lassen die Publikationen der letzten Monate zu?

Brune:

Diese Studien haben meines Erachtens, aber auch offensichtlich nach Ansicht der Europäischen Aufsichtsbehörde EMEA, einige Aspekte klarer werden lassen. So lässt sich wohl der fundierte Schluss ziehen, dass

  • selektive und nicht-selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergehen;
  • die Inzidenz dieser Erkrankungen im Allgemeinen gering ist. Sie steigt aber mit der Anzahl der vorbestehenden Risikofaktoren genauso an wie mit der Dauer und Intensität der Cyclooxygenase-2-Hemmung.
  • Cyclooxygenasehemmer mit geringer Hemmpotenz und in relativ niedriger Dosierung in der Therapie erscheinen harmloser als Substanzen mit hoher Wirkpotenz bei längerfristiger Anwendung – eigentlich eine Trivialität.
  • Der Schluss, schwache Cyclooxygenase-Hemmer (Paracetamol, Celecoxib) seien per se harmloser, lässt sich nicht bestätigen.
  • Auch der Schluss, Arzneistoffe mit stärkerer, zusätzlicher Cyclooxygenase-1-Hemmung (Ibuprofen, Naproxen) seien grundsätzlich kardiovaskulär besser verträglich, gilt nicht. Hingegen könnte es sein, dass Naproxen, relativ hoch dosiert und langfristig appliziert, mit einem etwas geringeren kardiovaskulären Risiko einhergeht als z. B. Diclofenac – auf der anderen Seite ist Naproxen deutlich gefährlicher für den Magen-Darm-Trakt.
  • Die zusätzliche Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure erhöht die gastrointestinale Toxizität aller Wirkstoffe (bis auf Naproxen, das ja eine ähnliche Hemmwirkung auf die Cyclooxygen–ase-1 der Blutplättchen hat wie Acetylsalicylsäure).

Fazit: Nach wie vor sind Cyclooxygenase-Hemmer bei Beschwerden des Bewegungsapparates und in manch anderer Indikation nicht verzichtbar. Alle diese Wirkstoffe sind, abhängig von ihrer Wirkpotenz, der Dosierung und der Dauer der Anwendung, kardiovaskulär riskant. Arzt, Apotheker und Patient müssen also gemeinsam nach der akzeptabelsten Therapie suchen. Dabei gilt die Empfehlung der EMEA, alle diese Wirkstoffe nur so niedrig dosiert und so kurzzeitig wie möglich einzusetzen. In der Zukunft wird es darum gehen, objektive Prädiktoren eines kardiovaskulären Risikos zu definieren und dem Arzt damit die Möglichkeit zur Risikostratifizierung in die Hand zu geben.

d:

Wie soll in der Praxis vorgegangen werden, welche Schmerzmittel sind bei welchen Schmerzarten und Patienten empfehlenswert?

Brune:

Für junge Patienten ohne kardiovaskuläre und gastrointestinale Risiken können grundsätzlich traditionelle nicht-steroidale Antiphlogistika empfohlen werden, auch bei Patientinnen mit Dysmenorrhö. Coxibe sind dann die bessere Wahl, wenn in der Vergangenheit Ulzera aufgetreten sind, oder wenn bei Dysmenorrhoe der Blutverlust in Grenzen gehalten werden soll. Weiterhin sind Coxibe den NSAIDs bei allergischer Rhinitis, Polypen, vergrößerten Tonsillen und chronischer Bronchitis vorzuziehen. Denn bei diesen Patienten treten häufig NSAID-induzierte Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Angioödem oder das Aspirin-induzierte Asthma auf. Kontraindiziert sind NSAIDs für alle Patienten mit Blutgerinnungsstörungen. Coxibe sind kontraindiziert bei Herzinsuffizienz, schwer einzustellendem Bluthochdruck, nach Herzinfarkten und nach Schlaganfällen. Diese Patienten sollen aber auch keine NSAIDs erhalten. Alternativen sind dann Paracetamol, Opiate oder Opioide, aber auch hier gibt es Nebenwirkungen und Kontraindikationen. Erinnert sei nur an die Lebertoxizität von Paracetamol oder die Obstipation unter Opiaten und Opioiden. Kommen auch diese Alternativen nicht in Frage, dann ist ein Therapieversuch mit Metamizol erlaubt.

d:

Wie lassen sich Schmerzen bei einem Patienten behandeln, der unter Magen-Darm-Ulzera leidet, eine Herzinsuffizienz hat und bei dem auch andere Analgetika kontraindiziert sind?

Brune:

In solchen Fällen kann im Einvernehmen von Arzt und Patient ein Cyclooxygenasehemmer zum Kupieren von Schmerzspitzen versucht werden. Dabei sollte nur auf Wirkstoffe mit kurzer Eliminationshalbwertszeit in möglichst niedriger Dosierung zurückgegriffen werden (siehe Tabelle). Allerdings fehlen nach der Marktrücknahme von Rofecoxib und Valdecoxib Coxibe mit diesen pharmakokinetischen Eigenschaften. Hier könnte das schon in Groß–britannien zugelassene Lumiracoxib (die anderen Länder der EU folgen demnächst) eine Option sein. Bei Lumiracoxib sind allerdings neben den kardiovaskulären Risiken auch leberschädigende Eigenschaften zu bedenken. In der Target-Studie (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) waren erhöhte Transaminasen-Werte unter Lumiracoxib-Behandlung aufgefallen – allerdings bei einer viel höheren Dosierung (400 mg/d) als der jetzt zugelassenen (100 mg/d).

d:

Herr Professor Brune, wir danken Ihnen für das Gespräch! du

Die TARGET-Studie

Die TARGET-Studie (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) wurde mit 18.325 Osteoarthritis-Patienten durchgeführt. Sie erhielten über ein Jahr entweder einmal täglich 400 mg Lumiracoxib, zweimal täglich 500 mg Naproxen oder dreimal täglich 800 mg Ibuprofen. Ein Viertel der Patienten wurde zusätzlich noch mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure behandelt. Durch Lumiracoxib konnten gastrointestinale Komplikationen im Vergleich zu Ibuprofen und Naproxen um 80% reduziert werden.

Nahmen die Patienten jedoch niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure ein, traten gastrointestinale Nebenwirkungen unter Lumiracoxib nicht seltener auf als unter den Vergleichssubstanzen. In dieser Studie ließ sich keine gegenüber Ibuprofen oder Naproxen erhöhte kardiale Toxizität feststellen. Das, so die Interpretation, wird an den Einschlusskriterien gelegen haben, nach denen keine Patienten mit kardialen Vorerkrankungen aufgenommen wurden. Neben der nicht auszuschließenden Kardiotoxizität hat Lumiracoxib auch hepatotoxische Eigenschaften. Darauf deutet ein Transaminasenanstieg hin.

Quelle: Schnitzer, T.; et al.: Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 364, 665 – 674 (2004).

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