Arzneimittel und Therapie

Vom kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiko der NSAR

Eine Metaanalyse, die das Ziel hatte, das kardiovaskuläre Risiko der NSAR zu beurteilen, zeigt, dass bei längerer Einnahme hoher Dosen Diclofenac und Ibuprofen das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall in ähnlichem Ausmaß steigern wie Coxibe. Naproxen scheint dagegen das Risiko nicht zu erhöhen.

Vor allem Patienten, die täglich 150 mg Diclofenac oder 2400 mg Ibuprofen einnehmen, sind gefährdet. Naproxen war das einzige untersuchte NSAR, das die Rate von vaskulären Todesfällen nicht erhöhte. Es erhöht jedoch – wie auch die anderen NSAR – das Risiko für eine Herzinsuffizienz.

Ausgewertet wurden 280 placebokontrollierte Studien mit 124.513 Probanden, die NSAR vs. Placebo verglichen, sowie 474 Studien mit 229.296 Patienten, bei denen verschiedene NSAR miteinander verglichen worden waren. Das mittlere Alter lag bei 61 Jahren, zwei Drittel waren Frauen, 79% Weiße. Einige der Teilnehmer hatten eine atherosklerotische Erkrankung (9%), Diabetes (9%) oder Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt (7%). Etwa ein Fünftel der Teilnehmer nahmen Acetylsalicylsäure ein, 17% Protonenpumpeninhibitoren und 13% waren Raucher. Als Indikation für die Einnahme eines NSAR wurde rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis angegeben. In den Studien, in denen ein Coxib gegen Placebo verglichen wurde, nannte ein Viertel als Indikation die Prävention von Kolorektalkarzinomen oder Alzheimer. Primäres Studienziel waren schwere vaskuläre Ereignisse (nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, Tod), Schlaganfall, Mortalität, Herzinsuffizienz sowie gastrointestinale Komplikationen. Es wurde deutlich, dass hochdosiertes Diclofenac ein vergleichbares vaskuläres Risiko besitzt wie die Coxibe. Im Vergleich zu Placebo treten bei 1000 Patienten, die ein Jahr lang hoch dosiertes Diclofenac oder Coxibe einnehmen, zusätzlich drei schwere kardiovaskuläre Ereignisse auf, eines davon endet tödlich. Auch hoch dosiertes Ibuprofen erhöhte das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse, aber in geringerem Maße. Unter hoch dosiertem Naproxen wurden nicht vermehrt schwere kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, aber es traten mehr gastrointestinale Komplikationen (Blutungen) auf.


Kardiovaskuläre und gastrointestinale Risiken sind abhängig vom Ausgangsrisiko. Es traten bei 1000 Patienten, die ein Jahr lang hoch dosierte NSAR (außer Naproxen) einnahmen, mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse (links) auf. Unter Naproxen traten die meisten gastrointestinalen Komplikationen auf.

Keine neuen Erkenntnisse

Die Diskussion um das kardiovaskuläre Risiko der NSAR ist nicht neu (siehe Kommentar unten). So wird schon in der Fachinformation zu Ibuprofen darauf hingewiesen, dass klinische Studien und epidemiologische Daten nahelegen, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere bei einer hohen Dosis (2400 mg täglich) und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist. Niedrig dosiertes Ibuprofen (z. B. < 1200 mg täglich) wird nicht mit einem erhöhten Herzinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. Auch bei Diclofenac findet man in der Fachinformation den Hinweis, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen verbunden ist. In einem Kommentar wird auch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Ergebnisse sich auf die Langzeiteinnahme hoher Wirkstoffdosen beziehen. Zwar erhöhen NSAR das Risiko kardiovaskulärer und gastrointestinaler Ereignisse in unterschiedlichem Ausmaß, aber die Effekte der verschiedenen Therapieregime bei verschiedenen Patienten sind vorhersagbar, so dass gezielt und individuell ein Analgetikum ausgewählt werden kann.


Quelle

Coxib and traditional NSAID Trialists‘ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of NSAID: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet; online 30. Mai 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13) 60900-9.

Griffin MR. High-dose non-steroidal anti-inflammatories: painful choices. Lancet; online 30. Mai 2013 dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61128-9

PRAC recommends the same cardiovascular precautions for diclofenac as for COX-2 inhibitors. Mitteilung der EMA vom 14. Juni 2013.


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Bill Clinton und Paracelsus nachempfunden: Dosis sola facit venenum


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kay Brune

Die Diskussion über nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR, Cyclooxygenasehemmer) hört nicht auf, obwohl es schon lange keine Zulassungen von neuen Wirkstoffen dieses Typs gibt. Offensichtlich ist der Bedarf nach Schmerzlinderung groß, und die vorhandenen Wirkstoffe werden als alternativlos und dennoch unbefriedigend empfunden. Sie werden ja von jedermann gebraucht – trotz erheblicher Risiken, und jeder hat das Gefühl, die nächste Nebenwirkung könnte auch ihn/sie treffen. Auch Forschung und Industrie tragen zur Verunsicherung bei. Immer neue Berechnungen weisen auf (scheinbare) Gefahren hin, und die Ergebnisse werden flugs zum Marketingargument umfunktioniert. Da wundert es nicht, dass immer neue Metaanalysen unterschiedlicher Datenbanken zu neuen Risikoszenarien führen, die Arzt und Patienten nachhaltig verunsichern, weil mal die eine und dann wieder eine andere Therapieoption sicherer erscheint. War es vor gut einem Jahr die Arbeit von Trelle et al. (2011), die scheinbar belegte, dass – für manche überraschend – auch nicht-selektive Cyclooxygenasehemmer zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können im Gegensatz zu früheren Ergebnissen der gleichen Arbeitsgruppe [Jüni et al. 2004]. Zusätzlich erregten zahlreiche Publikationen aus den dänischen Datenbanken [Arbeitsgruppe Gislason] die Öffentlichkeit, da sie zu belegen schienen, dass sogar die gelegentliche Einnahme dieser Schmerzmittel in der Lage ist, das Herzinfarktrisiko zu erhöhen. Neue Aufmerksamkeit erhielt die Diskussion durch die Arbeitsgruppe McGettigan/Henry (2013), die in Perpetuation früherer Analysen (damals noch in Australien, nunmehr in Kanada) tiefe Sorge über die Klassifikation von Diclofenac als essenzielles Medikament der WHO äußerten und vor Herzinfarkten und Schlaganfällen warnten.

Allen diesen Analysen ist gemeinsam, dass die analysierten Patientenpopulationen NSAR eingenommen hatten. Unklar blieb allerdings, welche Dosis welcher Substanzen verwendet wurde, über welchen Zeitraum und mit welchem therapeutischem Ziel behandelt wurde. Auch Angaben über Comedikationen gingen in die Analysen selten ein, um nur einige Defizite aufzulisten. Andererseits wurde manchmal vergessen, Alter und Indikation zu stratifizieren [Renner und Brune 2009]. Auch das durchschnittliche Lebensalter der untersuchten Patientengruppen stellte sich bisweilen als sehr unterschiedlich heraus. Es liegt auf der Hand, dass bei einem mittleren Lebensalter von 60 Jahren und täglich auftretenden Arthroseschmerzen das Risiko, einen Herzinfarkt unter Diclofenac zu erleiden, deutlich höher ist als bei einem 50-Jährigen mit Spannungskopfschmerzen, der z. B. bei Bedarf Ibuprofen einnimmt (400 mg), oder gar einer 40-jährigen Frau, die ihre gelegentliche Dysmenorrhö mit Naproxen (2 x 50 mg/Zyklus) bekämpft. Solange entscheidende Informationen zu Dosis, Therapiedauer und Indikation fehlen und die Patientenkohorten nicht stratifiziert werden können, ist es offensichtlich unmöglich, genauere Informationen über das relative Risiko einer bestimmten, vielgebrauchten Wirksubstanz zu gewinnen. Aber selbst wenn kontrollierte, prospektive Studien zu Risiken vorliegen, gelten die Ergebnisse natürlich nur für die untersuchte Dosis, Indikation, etc. Immerhin kann beim Vergleich der Verwendung von Höchstdosen auf prinzipielle Risiken geschlossen werden, und der Schluss erscheint erlaubt, die beobachteten Probleme bei geringerer Dosierung als geringer anzusehen [vgl. z. B. Garcia Rodriguez et al 2008].

Diese Situation hat sich durch eine soeben erschienene Arbeit (siehe Beitrag oben) deutlich verbessert. Es gelang der internationalen Arbeitsgruppe um Colin Baigent (Coxib and traditional NSAiD Trialists, CNT), alle randomisierten, prospektiven kontrollierten Studien zu Wirkung und Verträglichkeit von Cyclooxygenasehemmern auszuwerten. Dabei wurden nur solche Studien erfasst, bei denen die NSAR-Dosis und die Therapiedauer genauso bekannt waren, wie die verwendeten Wirkstoffe und die Indikationen. Wichtiger noch, es wurden nur Studien ausgewertet, bei denen die Wirkstoffe mit der Indikation Arthrose/Arthritis (oder Morbus Alzheimer bzw. Polyposis coli) eingesetzt wurden. In allen Studien wurden hohe Dosen der Wirkstoffe eingesetzt. Fasst man nun die Ergebnisse dieser umfangreichen, akribischen und überzeugenden Analyse zusammen, kommt man zu wichtigen Einsichten:

  • Alle Cyclooxygenasehemmer bleiben ohne nachweisbare Erhöhung des Schlaganfallrisikos (vorausgesetzt, der Blutdruck ist im grünen Bereich).

  • Alle Cyclooxygenasehemmer sind in der Lage, das Risiko von Magen-Darm-Blutungen und -Perforationen zu erhöhen, am stärksten Ibuprofen und Naproxen, am schwächsten Diclofenac und Coxibe.

  • Alle Cyclooxygenasehemmer – mit einer Ausnahme – bedingen eine Erhöhung des Herzinfarktrisikos. Dieses gilt nicht für hochdosiertes Naproxen (> 1 g pro Tag). Auch Naproxen, wie alle anderen, fördert das Auftreten von Herzinsuffizienz.

Bei gleichen Wirkungs- und Nebenwirkungsmechanismen entscheidet also letztlich die Dosis über die Verträglichkeit. Niedrig dosierbare Wirkstoffe mit kurzer Halbwertszeit (Diclofenac 25 mg/Tag, Ibuprofen 400 mg/Tag) sind besser geeignet zur individuellen (schonenden) Therapie als hochwirksame Wirkstoffe, die nur langsam aus dem Körper eliminiert werden wie Etoricoxib, Meloxicam und Piroxicam).

Die Arbeit der CNT-Gruppe erlaubt eine vergleichende Risikoabschätzung. Heraus kommt, dass ein Mehr an kardiovaskulärem Risiko quasi kompensiert werden kann durch ein Weniger an gastrointestinalen Risiken (s. Abb. oben).

Was bleibt, ist das Phänomen Naproxen. Die relativ geringe Inzidenz von Herzinfarkten unter Naproxen bei vergleichbarem Auftreten von Herzinsuffizienzen und einer hohen Rate von Magen-Darm-Blutungen könnte dazu führen, diesen Wirkstoff mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) zu supplementieren und als herzschonendes NSAID zu empfehlen.

Dagegen spricht allerdings einiges:

  • Bei Naproxen kommt es nicht nur zu Magen- und Dünndarmschäden, sondern auch zu Mucosaschäden im unteren Darmabschnitt. Diese Schäden lassen sich nicht durch die Supplementierung von PPIs kompensieren [vgl. Hawkey et al. 2008].

  • Nur in den gewählten Dosen von 1 g und mehr pro Tag hemmt Naproxen die Plättchenaggregation und damit vermutlich auch das Auftreten von Herzinfarkten nachhaltig und zuverlässig [Anzelotti P et al. 2011].

  • In niedrigen Dosen (z. B. zweimal 250 mg pro Tag), wie bei der Therapie von Dysmenorrhö üblich, ist dieser Effekt nicht gegeben. Leider wurde eine große prospektive, randomisierte Studie, die das Infarktrisiko im Gefolge der langfristigen Verwendung von Naproxen mit dem der Einnahme von Celecoxib oder Placebo untersuchte, von der FDA vorzeitig gestoppt [ADAPT-Study 2006]. Die publizierten Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass kein Unterschied des kardialen Risikos zwischen Celecoxib und Naproxen besteht. Im Gegenteil, man kann sogar vermuten, dass die Infarkte unter Naproxen im Vergleich zu Placebo und Celecoxib häufiger sind. Wir müssen also davon ausgehen, dass Naproxen eine Substanz wie alle anderen ist mit einem geringen ASS-typischen Effekt bei hohen Dosen.

  • Schließlich bleibt unklar, in welchem Umfang Naproxen wie Ibuprofen die Wirkung von ASS zur Kardioprotektion abschwächen [Anzelotti P et al.].

Zum Schluss zu den Coxiben. Vielleicht haben wir sie zu früh verloren. Eventuell hätten sich aus einigen vom Markt genommenen, leider viel zu hoch dosierten Wirkstoffen wie Lumiracoxib (400 mg/ Tag) und Rofecoxib (50 mg/Tag) besonders geeignete Wirkstoffe für gastrointestinal gefährdete Patienten entwickeln können. Sie unterscheiden sich nicht grundsätzlich hinsichtlich der kardialen und gastrointestinalen Toxizität von anderen Wirkstoffen. Sie sind nicht frei von gastrointestinalen Risiken, sie sind aber nicht in dem Umfang (kardiovaskulär) bedenklich, wie oft unterstellt wird (vgl. Abb.). Alle diese Wirkstoffe werden weiter verwendet werden, vielleicht niedriger dosiert, kundiger ausgewählt und ohne zuviel Hysterie. Als Wirkstoffklasse werden die NSAID (NSAR) auch weiterhin an der Spitze der Verordnungen rangieren. Sichere und wirksame Alternativen sind in nicht Sicht.


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kay Brune

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Fahrstr. 17, 91054 Erlangen brune@pharmakologie.med.uni-erlangen.de


Literatur beim Verfasser

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