Arzneimittel und Therapie

DAZ Interview: "Coxibe sind kein Teufelszeug – 'bewährte' NSAR keine Heil

Neben den Coxiben sind jetzt auch alle weiteren nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID, NSAR) ins Visier der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA geraten. Die FDA hat alle Hersteller von verschreibungspflichtigen und nicht-verschreibungspflichtigen NSAIDs aufgefordert, die Packungsbeilagen zu überarbeiten und mit einer "Box-Warnung" zu versehen, die auf ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen und den bekannten schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen gastrointestinalen Blutungen hinweist. Betroffen sind neben den Coxiben unter anderem Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen. Wir befragten Prof. Dr. Dr. Kay Brune, Erlangen, zu den Hintergründen und den Konsequenzen für das Vorgehen in der europäischen Union und in Deutschland.

DAZ

Zunächst eine Frage zum Verständnis? Was ist eine "Box-Warnung"? Wie unterscheidet sie sich von einer "Black-Box-Warnung"?

Brune:

Die "Box-Warnung" ist das gleiche wie die "Black-Box"-Warnung. Dabei handelt es sich um ein in den USA übliches Instrument, um Konsumenten auf ein besonderes Risiko hinzuweisen: In einem schwarzen Rahmen wird auf eine gravierende Nebenwirkung oder Kontraindikation hingewiesen (so ähnlich, wie es in Deutschland auf jeder Zigarettenpackung geschieht).

DAZ

Warum sind neben den Coxiben jetzt auch alle anderen NSAIDs ins Visier der FDA geraten? Gibt es neue Erkenntnisse zu kardiovaskulären Risiken beispielsweise unter Ibuprofen oder Diclofenac, gibt es vermehrt Fälle von gastrointestinalen Blutungen? Wie sieht die Datenlage aus?

Brune:

In der so genannten ADAPT-Studie wurde über mehr als zwei Jahre die Anwendung von Celecoxib (400 mg), Naproxen (400 mg) und Plazebo bei Patienten mit Alzheimerrisiko appliziert. Nach mehr als zwei Jahren wurde diese Studie (es war eine vom National Institute of Health [NIH] organisierte und finanzierte Studie) abgebrochen. Dabei stellte sich heraus, dass deutlich mehr Infarkte (absolut und relativ) in der Naproxen-Gruppe als in den beiden anderen Gruppen aufgetreten waren. Dieser Befund verstärkte den Verdacht, dass alle Cyclooxygenase-Hemmer (selektiv und nicht-selektiv) langfristig zu einer beschleunigten Entwicklung einer Atherosklerose beitragen können. Dieser Verdacht wird außerdem gestützt durch Beobachtungsstudien an großen Bevölkerungsgruppen, die darauf hinweisen, dass alle NSAID, besonders aber stark wirksame Arzneistoffe wie Indomethacin und Meloxicam, ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko provozieren.

Vor diesem Hintergrund ist die Entscheidung der FDA zu sehen, nunmehr nicht nur Coxibe, sondern alle Cyclooxygenase-Hemmer mit einem Warnhinweis zu versehen. Da Naproxen in der frei verkäuflichen Dosierung angewendet wurde, sollen ähnliche Warnhinweise für alle auch frei verkäuflichen COX-Hemmer formuliert werden. Unklar bleibt, ob analgetische Dosen von Acetylsalicylsäure ebenfalls in diese Gruppe fallen. Hinsichtlich der gastrointestinalen Probleme ist die Datenlage unverändert. Pauschal kann man feststellen, dass Coxibe weniger gastrointestinal schädigend sind als nicht-selektive Hemmer. Anzumerken ist allerdings, dass die Coxibe, bei denen dieses eindeutig belegt worden ist (Rofecoxib und Lumiracoxib) nicht mehr oder noch nicht auf dem Markt sind. Vermutlich deshalb hält die FDA eine Wiedervermarktung von Rofecoxib durchaus für möglich.

DAZ

Wir haben gelernt, dass COX-2-Hemmer durch eine Verschiebung des Gleichgewichts von COX-1- und COX-2-Wirkungen indirekt prothrombotisch wirken können und dass sich damit erklären lässt, dass das kardiovaskuläre Risiko unter COX-2-Hemmern ansteigt (Abb. 1). Wie sieht die Situation bei den nicht-selektiven NSAIDs aus? Ist das Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen abhängig vom Ausmaß der COX-2-Hemmung? Wenn ja, wie sähe dann die Ranking-Liste aus?

Brune:

Die Frage der Balancestörung zwischen proaggregatorischen und antiaggregatorischen Prostaglandinen durch selektive Hemmer der Cyclooxygenase 2 ist zurzeit nicht mehr unumstritten. Es scheint so zu sein, dass die vaskuläre Cyclooxygenase 2 verantwortlich ist für die Produktion der vaso- und kardioprotektiven Prostaglandine, Prostacyclin und Prostaglandin E2. Diese Produktion wird in ähnlicher Weise durch selektive und nicht-selektive Hemmer blockiert. Die langfristige Blockade dieser Prostaglandinproduktion scheint die Ursache des erhöhten kardiovaskulären Risikos zu sein.

Molekulare Mechanismen dafür sind in der Gewebekultur und im Tierversuch identifiziert worden: Mäuse mit Atherosklerose entwickeln den Gefäßschaden schneller, wenn sie keine Prostacyclinrezeptoren (entspricht einer totalen Hemmung der Prostacyclinsynthese) haben. Endothelzellen exprimieren ein der Thrombose antagonistisches System (Thrombomodulin). Die Expression dieses gegenregulatorischen Systems ist abhängig von der Präsenz von Prostacyclin – um nur zwei Mechanismen zu nennen. Zweifel an der Balancehypothese haben auch die so genannten CABG1- und CABG2-Studien ergeben. Sie zeigen, dass es unter der Behandlung mit Valdecoxib (Parecoxib) nach Bypass-Operationen zu einer vermehrten Inzidenz von Infarkten und anderen kardiovaskulären Reaktionen kam. Allerdings erhielten diese Patienten routinemäßig gleichzeitig auch Acetylsalicylsäure, so dass keine selektive Hemmung der COX 2 bestand.

Schließlich lässt sich feststellen, dass die Dauer und Intensität der Cyclooxygenase-2-Hemmung in der Gefäßwand möglicherweise die Basis für ein Gefährlichkeitsranking der konventionellen oder traditionellen NSAR sein könnte. Allerdings ist die Validität eines derartigen Rankings in Beobachtungsstudien nicht zu klären, da die Ärzte traditionell und oft aus guten Gründen stark wirksame Substanzen wie Indomethacin und Meloxicam bei schwereren Fällen in wirksameren Dosen einsetzen und Ibuprofen oder Diclofenac in weniger schweren Fällen und dementsprechend in niedrigerer Dosierung. Es wäre also unfair, hoch wirksame, hoch dosierte Substanzen als prinzipiell gefährlicher einzustufen als weniger wirksame, weniger intensiv verwendete Wirkstoffe.

DAZ

Bei uns findet man bei NSAIDs keinen besonderen Hinweis auf eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos im Beipackzettel. Muss hier das BfArM aktiv werden?

Brune:

Ich nehme an, dass bei uns der Beipackzettel geändert werden muss. Die FDA hat klare Vorgaben für den amerikanischen Markt gegeben. Ich halte sie für berechtigt und denke, dass die europäische Behörde EMEA sehr bald mit ähnlichen Empfehlungen aktiv werden wird. Wichtig erscheint mir, dass der Apotheker realisiert, dass Coxibe kein Teufelszeug und "bewährte" NSAR keine Heiligen sind: Hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos müssen wir zurzeit davon ausgehen, dass beide Gruppen ähnlich gefährlich sind. Dauergebrauch sollte also vermieden werden!

DAZ

Herr Professor Brune, wir danken Ihnen für das Gespräch!

Warnhinweis gefordert

COX-2-selektive und nicht-selektive nicht-steroidale antiinflammatorische Substanzen, für die die FDA Warnhinweise für kardiovaskuläre und gastrointestinale Risiken fordert:

  • COX-2-selective NSAIDs - Celecoxib - Valdecoxib - Rofecoxib

  • nicht-selektive NSAIDs - Diclofenac - Diflunisal - Etodolac - Fenoprofen - Flurbiprofen - Ibuprofen - Indomethacin - Ketoprofen - Ketorolac - Mefenaminsäure - Meloxicam - Nabumeton - Naproxen - Oxaprozin - Piroxicam - Salsalat - Sulindac - Tolmetin
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