Nierentransplantation: Mycophenolsäure-Formulierung reduziert Organabstoßung

Mycophenolsäure ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH): ohne in die DNA eingebaut zu werden hemmt MPA so den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotid-Synthese. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zelltypen den Wiederverwertungsstoffwechsel nutzen können, wirkt Mycophenolsäure stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

Somit ergänzt der Wirkmechanismus von MPA denjenigen von Calcineurin-Inhibitoren, die bei der Zytokintranskription und am ruhenden T-Lymphozyten ansetzen. Der älteste Vertreter dieser Substanzklasse der DNA-Synthesehemmer, die in der Dreifachkombination mit Ciclosporin und Steroiden eingesetzt werden, ist Azathioprin, das bereits vor der Einführung von Ciclosporin als Basis-Immunsuppressivum und später als dessen Kombinationspartner eingesetzt wurde.

Als zweiter Proliferationshemmer wird seit zirka 10 Jahren Mycophenolatmofetil (Cellcept®) eingesetzt – ein Prodrug der Mycophenolsäure. Im Vergleich zu Azathioprin führt diese Substanz als Bestandteil von immunsuppressiven Kombinationstherapien zu weniger Abstoßungsreaktionen und zu besseren Transplantatüberlebensraten.

Limitiert wird der Einsatz von Mycophenolatmofetil vor allem durch gastrointestinale Nebenwirkungen, die häufig zur Dosisreduktion oder sogar zum Absetzen des Präparates führen: es wurden höhere Raten an Abstoßungsreaktionen sowie signifikant niedrigere Organüberlebensraten beobachtet.

Patienten profitieren von verzögerter Freisetzung

Um die gastrointestinale Verträglichkeit der Mycophenolsäure-Therapie zu verbessern, wurde eine magensaftresistente Mycophenolsäure-Formulierung (Natrium-Mycophenolat, enteric coated mycophenolate sodium, EC-MPS) entwickelt. Aus dieser Formulierung wird die Mycophenolsäure verzögert – erst im Dünndarm – freigesetzt, so dass Nebenwirkungen aufgrund lokaler Schäden im Magen nicht möglich sind.

Nach oraler Verabreichung wird Natrium-Mycophenolat größtenteils resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure beträgt 71%. Es besteht ein gewisser First-pass-Effekt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen MPA-Konzentration beträgt ungefähr 1,5 bis 2 Stunden.

Mycophenolsäure wird hauptsächlich durch die Glucuronyltransferase zum inaktiven Mycophenolsäureglucuronid (MPAG) abgebaut und wird in Form von MPAG im Urin ausgeschieden. In die Galle sezerniertes Mycophenolsäureglucuronid unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertzeit von Mycophenolsäure beträgt 11,7 Stunden, die Halbwertzeit des Mycophenolsäureglucuronids ist länger, sie beträgt ungefähr 15,7 Stunden.

Die Effektivität und Verträglichkeit dieser neuen Formulierung im Vergleich zu Mycophenolatmofetil als Bestandteil einer klassischen Tripeltherapie mit Ciclosporin und Steroiden wurde in zwei doppelblinden Phase-III-Multicenterstudien bei insgesamt über 700 De-novo-Nierentransplantierten geprüft. Unter der magensaftresistente Mycophenolsäure-Formulierung waren mit 15,0 vs. 19,5 Prozent weniger Dosisanpassungen wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen notwendig.

Außerdem traten tendenziell weniger schwere Nebenwirkungen auf. Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen fiel unter Natrium-Mycophenolat niedriger aus als unter Mycophenolatmofetil. Auch war ein klarer Trend zu einer besseren klinischen Effektivität unter der magensaftresistenten Mycophenolsäure-Formulierung festzustellen: Es kam seltener zu Abstoßungsreaktionen, Organverlust oder Tod. ck